PVSRIPO in combinatie met Nivolumab bij melanoom (PPD1)

Inclusiecriteria:

1. Positieve serum anti-poliovirus antilichaamtiter voorafgaand aan biopsie.
2. De patiënt moet ten minste 1 week voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksmiddel een boost-immunisatie hebben gekregen met driewaardig geïnactiveerd IPOL™ (Sanofi-Pasteur).
3. De patiënt moet een histologisch bewezen inoperabel melanoom hebben, stadium IIIB, IIIC, IIID of stadium IV (stadiëring van AJCC versie 8 moet worden gedocumenteerd in het medisch dossier van de patiënt, zoals bepaald door CT van de borst, buik en bekken, en/of PET-scan van het hele lichaam en MRI van de hersenen binnen 4 weken voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel).
4. Patiënten moeten progressie hebben gehad na ≥1 regel van één eerdere systemische therapie, inclusief immuuncontrolepuntremmer (bijv. anti-PD-1, ipilimumab of anti-PD-1 plus ipilimumab); en indien BRAF V600-mutatiepositief, na een BRAF-remmer of BRAF-remmer in combinatie met MEK-remmer. De laatste dosis systemische therapie van de patiënt moet binnen 9 maanden zijn geweest voordat de toestemming voor dit onderzoek werd ondertekend. Patiënten die in de adjuvante setting worden behandeld en een recidief krijgen, zijn ook toegestaan.
5. Cohort 1 zal 15 patiënten omvatten die progressie vertoonden binnen 3 maanden (primaire resistentie) na het starten van de PD-1-therapie en cohort 2 zal bestaan ​​uit patiënten die progressie vertoonden na ten minste 3 maanden PD-1-therapie.
6. Patiënt moet ≥18 jaar oud zijn.
7. Patiënt moet een ECOG/Zubrod-status hebben van 0-1.
8. De ziekte van de patiënt moet tweedimensionaal meetbaar zijn met een schuifmaat of radiologische methode zoals gedefinieerd in de iRECIST-criteria. De som van de doellaesiediameters moet ten minste 10 mm zijn.
9. Ten minste 1 injecteerbare cutane, subcutane of nodale melanoomlaesie met een langste diameter van ≥ 10 mm of meerdere injecteerbare melanoomlaesies die samen een langste diameter van ≥ 10 mm hebben.
10. Serum lactaatdehydrogenase (LDH) niveaus minder dan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN).

11. De patiënt moet een adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie hebben, zoals beoordeeld aan de hand van het volgende:

    1. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl, patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan deze criteria te voldoen
    2. Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 109/L (500 µL)
    3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500 µL)
    4. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (100.000 µL) zonder transfusie
    5. ASAT, ALAT en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), met de volgende uitzonderingen:

    i. Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN ii. Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN f. Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN met de volgende uitzondering: i. Patiënten met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN g. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN h. Serumalbumine ≥ 25 g/l (2,5 g/dl) i. Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 1,5 x ULN

12. Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime.
13. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van > 6 maanden.
14. De patiënt moet voorafgaand aan de registratie en alle studiegerelateerde procedures een ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekken.
15. Mogelijkheid om Engels te lezen en te begrijpen en de mogelijkheid om papieren en elektronische enquêtebeoordelingen in te vullen.
16. Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.

17. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

    1. Overeenstemming om abstinent te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Opmerking: een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie (verwijdering van de eierstokken) heeft ondergaan. en/of baarmoeder).

    i. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes.

    ii. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

18. Voor mannen:

    A. Overeenkomst om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en overeenkomst om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd: i. Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners, moeten mannen zich onthouden van onthouding of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling om te voorkomen dat het embryo wordt blootgesteld. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.

ii. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

1. Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende CZS-metastasen. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

   1. De patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
   2. De patiënt heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte. Anticonvulsieve therapie met een stabiele dosis is toegestaan.
   3. Asymptomatische patiënten met CZS-metastasen die nieuw zijn ontdekt bij screening komen in aanmerking voor de studie na radiotherapie of chirurgie, zonder dat de screening hersenscan hoeft te worden herhaald.
2. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.

3. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen.

   1. Symptomatische laesies die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
   2. Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.

4. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker).

   A. Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan.

5. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (> 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of calcium > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN).

6. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose met de volgende uitzonderingen:

   1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
   2. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
   3. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

   i. Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken ii. De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie. iii. Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden

7. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van een CT-scan (thorax).

   A. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.

8. Geschiedenis van een positieve hiv-test

9. Bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (chronisch of acuut).

   A. Patiënten met een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) komen in aanmerking voor de studie.

10. Bekende actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV).

    A. Als potentiële proefpersonen een voorgeschiedenis hebben van een positieve HCV-antilichaamtest, maar een negatieve HCV RNA-test, kan de proefpersoon in aanmerking komen voor het onderzoek

11. Actieve tuberculose
12. Significante hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris.
13. Grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie.
14. Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS van > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, niet- melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.
15. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
16. Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (opmerking: patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. ter voorkoming van een urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking voor de studie).
17. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen ertoe leiden dat de patiënt een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties.
18. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
19. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin in de loop van de studie of binnen 5 maanden na de laatste dosis nivolumab.
20. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 15 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
21. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

22. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de loop van de studie, met de volgende uitzonderingen:

    1. Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat de goedkeuring van de hoofdonderzoeker is verkregen. In de loop van het onderzoek is het gebruik van corticosteroïden echter toegestaan ​​als het wordt gebruikt voor de behandeling van irAE's, bijnierinsufficiëntie of als het wordt toegediend in doses prednison ≤ 10 mg per dag of equivalent.
    2. Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
23. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
24. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de nivolumab-formulering.
25. Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens de studie of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
26. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en vervolgens elke 4 weken tijdens de behandelingsperiode.
27. Patiënten met allergie voor humaan serumalbumine.
28. Patiënten met een voorgeschiedenis van neurologische complicaties als gevolg van PV-infectie.
29. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere ernstige immuungerelateerde bijwerkingen terwijl ze PD-1-therapie kregen.
30. Patiënten met niet-detecteerbaar anti-tetanus toxoïde IgG
31. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van agammaglobulinemie
32. Patiënten met verslechterende steroïdenmyopathie (voorgeschiedenis van geleidelijke progressie van bilaterale proximale spierzwakte en atrofie van proximale spiergroepen.
33. Eerdere allogene stamceltransplantatie
34. Psychiatrische aandoeningen of verminderde capaciteiten die het geven van geïnformeerde toestemming in gevaar kunnen brengen of de naleving van de studie kunnen verstoren; elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van nivolumab gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt, zoals een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree
35. Gevangenen of onderdanen die gedwongen worden vastgehouden.
36. Onvermogen om in het Engels te communiceren.