PVSRIPO em Combinação com Nivolumab em Melanoma (PPD1)

Critério de inclusão:

1. Título de anticorpo anti-poliovírus sérico positivo antes da biópsia.
2. O paciente deve ter recebido uma imunização de reforço com IPOL™ inativado trivalente (Sanofi-Pasteur) pelo menos 1 semana antes da administração do agente do estudo.
3. O paciente deve ter melanoma irressecável comprovado histologicamente, estágio IIIB, IIIC, IIID ou estágio IV (o estadiamento AJCC versão 8 deve ser documentado no prontuário do paciente, conforme determinado por TC de tórax, abdome e pelve e/ou PET de corpo inteiro , e ressonância magnética do cérebro dentro de 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo).
4. Os pacientes devem ter progredido após ≥1 linha de uma terapia sistêmica anterior, incluindo inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, anti-PD-1, ipilimumabe ou anti-PD-1 mais ipilimumabe); e se a mutação BRAF V600 for positiva, após um inibidor BRAF ou inibidor BRAF em combinação com inibidor MEK. A última dose de terapia sistêmica dos pacientes deve ter ocorrido dentro de 9 meses antes da assinatura do consentimento para este estudo. Pacientes tratados no cenário adjuvante e que desenvolvem recorrência também são permitidos.
5. A coorte 1 incluirá 15 pacientes que progrediram dentro de 3 meses (resistência primária) após o início da terapia PD-1 e a coorte 2 serão pacientes que progrediram após pelo menos 3 meses de terapia PD-1.
6. O paciente deve ter ≥18 anos de idade.
7. O paciente deve ter um status ECOG/Zubrod de 0-1.
8. A doença do paciente deve ser mensurável bidimensionalmente por paquímetro ou método radiológico, conforme definido nos critérios iRECIST. A soma dos diâmetros das lesões-alvo deve ser de pelo menos 10 mm.
9. Pelo menos 1 lesão injetável de melanoma cutâneo, subcutâneo ou nodal ≥ 10 mm no maior diâmetro ou múltiplas lesões injetáveis ​​de melanoma que, em conjunto, tenham um diâmetro maior de ≥ 10 mm.
10. Níveis séricos de lactato desidrogenase (LDH) inferiores a 1,5 x limite superior do normal (LSN).

11. O paciente deve ter medula óssea, função hepática e renal adequadas conforme avaliado pelo seguinte:

    1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério
    2. Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L (500 µL)
    3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500 µL)
    4. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (100.000 µL) sem transfusão
    5. AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN), com as seguintes exceções:

    eu. Doentes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 x LSN ii. Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN f. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN com a seguinte exceção: i. Pacientes com doença de Gilbert conhecida: nível sérico de bilirrubina ≤ 3 x LSN g. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN h. Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL) i. Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN

12. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável.
13. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida > 6 meses.
14. O paciente deve fornecer um consentimento informado assinado e datado antes do registro e de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
15. Capacidade de ler e entender inglês e capacidade de concluir avaliações de pesquisas eletrônicas e em papel.
16. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, a critério do investigador.

17. Para mulheres com potencial para engravidar:

    1. Concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a última dose do tratamento do estudo. Nota: Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ou útero).

    eu. Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.

    ii. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

18. Para homens:

    a. Acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e acordo para não doar esperma, conforme definido abaixo: i. Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por 7 meses após a última dose do tratamento do estudo para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

ii. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Critério de exclusão:

1. Metástases do SNC sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa. Pacientes com histórico de lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

   1. O paciente não recebeu radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo ou radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
   2. O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doença do SNC. A terapia anticonvulsivante em uma dose estável é permitida.
   3. Pacientes assintomáticos com metástases do SNC recentemente detectadas na triagem são elegíveis para o estudo após receberem radioterapia ou cirurgia, sem necessidade de repetir a varredura cerebral de triagem.
2. Histórico de doença leptomeníngea.

3. Dor não controlada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.

   1. Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
   2. Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição.

4. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência).

   a. Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) são permitidos.

5. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN).

6. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla com as seguintes exceções:

   1. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
   2. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
   3. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

   eu. A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal ii. A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência iii. Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses

7. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax

   a. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

8. História de um teste de HIV positivo

9. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda).

   a. Os pacientes que tiveram um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo central total de hepatite B (HBcAb) positivo são elegíveis para o estudo.

10. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV).

    a. Se os indivíduos em potencial tiverem um histórico de teste de anticorpo HCV positivo, mas teste de RNA do HCV negativo, o indivíduo pode ser elegível para o estudo

11. tuberculose ativa
12. Doença cardiovascular significativa, como New York Heart Association Classe II ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável.
13. Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
14. História de outra malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, OS de 5 anos de > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, não carcinoma de pele melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.
15. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
16. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (observação: pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo).
17. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que contraindique o uso de um medicamento experimental pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
18. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
19. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o curso do estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de nivolumab.
20. Tratamento com terapia experimental dentro de 15 dias antes do início do tratamento do estudo
21. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

22. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante durante o curso, com as seguintes exceções:

    1. Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a aprovação do pesquisador principal. No entanto, durante o estudo, o uso de corticosteróides é permitido se usado para tratamento de irAEs, insuficiências adrenais ou se administrado em doses de prednisona ≤ 10 mg por dia ou equivalente.
    2. Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
23. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
24. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de nivolumab.
25. Grávida ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo ou dentro de 5 meses após a última dose do tratamento do estudo.
26. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo dentro de 24 horas antes da administração inicial do medicamento do estudo e depois a cada 4 semanas durante o período de tratamento.
27. Pacientes com alergia à albumina sérica humana.
28. Pacientes com história prévia de complicações neurológicas devido à infecção por PV.
29. Pacientes com histórico de eventos adversos graves relacionados ao sistema imunológico durante o tratamento com PD-1.
30. Pacientes com toxóide antitetânico indetectável IgG
31. Pacientes com história conhecida de agamaglobulinemia
32. Pacientes com piora da miopatia esteróide (história de progressão gradual de fraqueza muscular proximal bilateral e atrofia de grupos musculares proximais.
33. Transplante alogênico prévio de células-tronco
34. Condições psiquiátricas ou capacidade diminuída que possam comprometer o consentimento informado ou interferir na adesão ao estudo; qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração de Nivolumab perigosa ou obscurecerá a interpretação dos EAs, como uma condição associada a diarreia frequente
35. Prisioneiros ou súditos detidos compulsivamente.
36. Incapacidade de se comunicar em inglês.