PVSRIPO i kombinasjon med Nivolumab ved melanom (PPD1)

Inklusjonskriterier:

1. Positiv serum anti-poliovirus antistofftiter før biopsi.
2. Pasienten må ha mottatt en boost-immunisering med trivalent inaktivert IPOL™ (Sanofi-Pasteur) minst 1 uke før administrering av studiemiddelet.
3. Pasienten må ha histologisk påvist inoperabelt melanom, stadium IIIB, IIIC, IIID eller stadium IV (AJCC versjon 8-stadie må dokumenteres i pasientens journal, som bestemt ved CT av bryst, mage og bekken, og/eller PET-skanning av hele kroppen , og MR av hjernen innen 4 uker før administrering av studiemedikamentet).
4. Pasienter må ha utviklet seg etter ≥1 linje av én tidligere systemisk behandling, inkludert immunkontrollpunkthemmer (f.eks. anti-PD-1, ipilimumab eller anti-PD-1 pluss ipilimumab); og hvis BRAF V600 mutasjonspositiv, etter en BRAF-hemmer eller BRAF-hemmer i kombinasjon med MEK-hemmer. Pasientens siste dose av systemisk terapi må ha vært innen 9 måneder før de signerte samtykke for denne studien. Pasienter som behandles i adjuvant setting og utvikler residiv er også tillatt.
5. Kohort 1 vil inkludere 15 pasienter som progredierte innen 3 måneder (primær resistens) etter oppstart av PD-1-behandling og kohort 2 vil være pasienter som progredierte etter minst 3 måneder med PD-1-behandling.
6. Pasienten må være ≥18 år.
7. Pasienten må ha en ECOG/Zubrod-status på 0-1.
8. Pasientens sykdom må være todimensjonalt målbar med skyvelære eller radiologisk metode som definert i iRECIST-kriteriene. Summen av mållesjonsdiametre bør være minst 10 mm.
9. Minst 1 injiserbar kutan, subkutan eller nodal melanomlesjon ≥ 10 mm i lengste diameter eller flere injiserbare melanomlesjoner som til sammen har en lengste diameter på ≥ 10 mm.
10. Serumlaktatdehydrogenase (LDH) nivåer mindre enn 1,5 x øvre normalgrense (ULN).

11. Pasienten må ha tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon som vurderes ved følgende:

    1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, pasienter kan bli transfundert for å oppfylle disse kriteriene
    2. Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 109/L (500 µL)
    3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500 µL)
    4. Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (100 000 µL) uten transfusjon
    5. AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN), med følgende unntak:

    Jeg. Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN ii. Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN f. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende unntak: i. Pasienter med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN g. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN t. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL) i. For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN

12. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime.
13. Pasienter må ha en forventet levealder på > 6 måneder.
14. Pasienten må gi et signert og datert skriftlig informert samtykke før registrering og eventuelle studierelaterte prosedyrer.
15. Evne til å lese og forstå engelsk og evne til å fullføre papir- og elektroniske spørreundersøkelser.
16. Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering.

17. For kvinner i fertil alder:

    1. Enighet om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktprosent på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Merk: En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokkene) og/eller livmor).

    Jeg. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.

    ii. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

18. For menn:

    en. Enighet om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor: i. Med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.

ii. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende CNS-metastaser. Pasienter med en historie med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

   1. Pasienten har ikke mottatt stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling eller helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
   2. Pasienten har ikke løpende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom. Antikonvulsiv behandling med stabil dose er tillatt.
   3. Asymptomatiske pasienter med CNS-metastaser nylig oppdaget ved screening er kvalifisert for studien etter å ha mottatt strålebehandling eller kirurgi, uten behov for å gjenta screening-hjerneskanningen.
2. Historie om leptomeningeal sykdom.

3. Ukontrollert tumorrelatert smerte. Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart.

   1. Symptomatiske lesjoner som er mottagelig for palliativ strålebehandling (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.
   2. Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonelle defekter eller vanskelige smerter med videre vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er aktuelt før innmelding.

4. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere).

   en. Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt.

5. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (> 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN).

6. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom eller multippel sklerose med følgende unntak:

   1. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
   2. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
   3. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

   Jeg. Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten ii. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotens topikale kortikosteroider iii. Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene

7. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT).

   en. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

8. Historie om en positiv HIV-test

9. Kjent aktiv hepatitt B-virus (HBV) infeksjon (kronisk eller akutt).

   en. Pasienter som har hatt en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistoff-test (HBcAb) er kvalifisert for studien.

10. Kjent aktiv hepatitt C-virus (HCV) infeksjon.

    en. Hvis potensielle forsøkspersoner har en historie med en positiv HCV-antistofftest, men negativ HCV RNA-test, kan forsøkspersonen være kvalifisert for studien

11. Aktiv tuberkulose
12. Betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
13. Større kirurgisk prosedyre annet enn for diagnose innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien.
14. Anamnese med annen malignitet innen 5 år før screening, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS på > 90 %), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke- melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft.
15. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
16. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling (merk: Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien).
17. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
18. Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon.
19. Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine i løpet av studien eller innen 5 måneder etter siste dose nivolumab.
20. Behandling med forsøksbehandling innen 15 dager før oppstart av studiebehandling
21. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandling.

22. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering i løpet av studiet, med følgende unntak:

    1. Pasienter som mottok akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at hovedetterforskers godkjenning er oppnådd. I løpet av studien er bruk av kortikosteroider imidlertid tillatt hvis de brukes til behandling av irAE, binyrebarksvikt, eller hvis det administreres i doser av prednison ≤ 10 mg daglig eller tilsvarende.
    2. Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
23. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
24. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller overfor en hvilken som helst komponent i nivolumab-formuleringen.
25. Gravid eller ammer, eller har til hensikt å bli gravid under studien eller innen 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
26. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 24 timer før den første administrasjonen av studiemedikamentet og deretter hver 4. uke i løpet av behandlingsperioden.
27. Pasienter med humant serumalbuminallergi.
28. Pasienter med tidligere nevrologiske komplikasjoner på grunn av PV-infeksjon.
29. Pasienter med tidligere alvorlige immunrelaterte bivirkninger mens de fikk PD-1-behandling.
30. Pasienter med upåviselig anti-tetanustoksoid IgG
31. Pasienter med kjent historie med agammaglobulinemi
32. Pasienter med forverret steroidmyopati (historie med gradvis progresjon av bilateral proksimal muskelsvakhet og atrofi av proksimale muskelgrupper.
33. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon
34. Psykiatriske tilstander eller nedsatt kapasitet som kan kompromittere å gi informert samtykke, eller forstyrre studieoverholdelse; enhver underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand, som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av Nivolumab farlig eller tilsløre tolkningen av AE, for eksempel en tilstand forbundet med hyppig diaré
35. Fanger, eller undersåtter som er tvangsfengslet.
36. Manglende evne til å kommunisere på engelsk.