PVSRIPO w połączeniu z niwolumabem w czerniaku (PPD1)

Kryteria przyjęcia:

1. Dodatnie miano przeciwciał przeciwko wirusowi polio w surowicy przed biopsją.
2. Pacjent musiał otrzymać immunizację przypominającą trójwalentnym inaktywowanym IPOL™ (Sanofi-Pasteur) co najmniej 1 tydzień przed podaniem badanego środka.
3. Pacjent musi mieć potwierdzonego histologicznie nieoperacyjnego czerniaka w stadium IIIB, IIIC, IIID lub IV (stopnie zaawansowania AJCC wersja 8 muszą być udokumentowane w dokumentacji medycznej pacjenta, co określono na podstawie tomografii komputerowej klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy i/lub badania PET całego ciała i MRI mózgu w ciągu 4 tygodni przed podaniem badanego leku).
4. Pacjenci muszą mieć progresję po ≥1 linii jednej wcześniejszej terapii systemowej, w tym inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego (np. anty-PD-1, ipilimumab lub anty-PD-1 plus ipilimumab); a jeśli mutacja BRAF V600 jest pozytywna, po inhibitorze BRAF lub inhibitorze BRAF w połączeniu z inhibitorem MEK. Ostatnią dawkę terapii systemowej pacjenci musieli przyjąć w ciągu 9 miesięcy przed podpisaniem zgody na to badanie. Dopuszcza się również pacjentów leczonych adjuwantowo, u których doszło do nawrotu choroby.
5. Kohorta 1 będzie obejmowała 15 pacjentów, u których nastąpiła progresja w ciągu 3 miesięcy (oporność pierwotna) od rozpoczęcia terapii PD-1, a kohorta 2 będzie obejmowała pacjentów, u których nastąpiła progresja po co najmniej 3 miesiącach terapii PD-1.
6. Pacjent musi mieć ukończone 18 lat.
7. Pacjent musi mieć status ECOG/Zubrod 0-1.
8. Choroba pacjenta musi być mierzalna dwuwymiarowo za pomocą suwmiarki lub metody radiologicznej, zgodnie z kryteriami iRECIST. Suma średnic docelowych zmian powinna wynosić co najmniej 10 mm.
9. Co najmniej 1 nadająca się do wstrzyknięcia zmiana skórna, podskórna lub w węzłach czerniaka o najdłuższej średnicy ≥ 10 mm lub wiele zmian czerniakowych do wstrzyknięcia, które łącznie mają najdłuższą średnicę ≥ 10 mm.
10. Stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy jest mniejsze niż 1,5 x górna granica normy (GGN).

11. Pacjent musi mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, ocenianą na podstawie następujących kryteriów:

    1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić te kryteria
    2. Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 109/l (500 µl)
    3. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500 µl)
    4. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (100 000 µl) bez transfuzji
    5. AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN), z następującymi wyjątkami:

    I. Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN ii. Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5 x GGN f. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN z następującym wyjątkiem: Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta: stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 x GGN g. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN godz. Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl) Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 1,5 x GGN

12. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego.
13. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić > 6 miesięcy.
14. Przed rejestracją i wszelkimi procedurami związanymi z badaniem pacjent musi przedstawić podpisaną i opatrzoną datą pisemną świadomą zgodę.
15. Umiejętność czytania i rozumienia języka angielskiego oraz umiejętność wypełniania papierowych i elektronicznych ocen ankiet.
16. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.

17. Dla kobiet w wieku rozrodczym:

    1. Zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzeń < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy).

    I. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.

    II. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

18. Dla mężczyzn:

    A. Zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami: W przypadku partnerek zdolnych do zajścia w ciążę lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.

II. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do OUN. Pacjenci z historią leczonych uszkodzeń OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

   1. Pacjent nie otrzymał radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ani radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   2. Pacjent nie ma ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię choroby OUN. Dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce.
   3. Bezobjawowi chorzy z nowo wykrytymi przerzutami do OUN podczas skriningu kwalifikują się do badania po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym, bez konieczności powtarzania skriningowego scyntygrafii mózgu.
2. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych.

3. Niekontrolowany ból związany z guzem. Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania.

   1. Objawowe zmiany podatne na radioterapię paliatywną (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk na nerwy) należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.
   2. Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból z dalszym wzrostem (np.

4. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej).

   A. Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni.

5. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (> 1,5 mmol/L wapnia zjonizowanego lub wapnia > 12 mg/dL lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN).

6. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane z następującymi wyjątkami:

   1. Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
   2. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
   3. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

   I. Wysypka musi zajmować < 10% powierzchni ciała ii. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej mocy iii. Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy

7. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej.

   A. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

8. Historia pozytywnego testu na obecność wirusa HIV

9. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłe lub ostre).

   A. Do badania kwalifikują się pacjenci z ujemnym wynikiem testu HBsAg i dodatnim całkowitym wynikiem testu na przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb).

10. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

    A. Jeśli potencjalni uczestnicy mają dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, ale ujemny wynik testu na obecność RNA HCV, uczestnik może kwalifikować się do badania

11. Aktywna gruźlica
12. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.
13. Poważny zabieg chirurgiczny inny niż w celu postawienia diagnozy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
14. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem tych z znikomym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. 5-letnie OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nie- czerniak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I.
15. Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
16. Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (uwaga: pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) kwalifikują się do badania).
17. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
18. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
19. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.
20. Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 15 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
21. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

22. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas toku studiów, z następującymi wyjątkami:

    1. Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu zgody głównego badacza. Jednak w trakcie badania dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów, jeśli są stosowane w leczeniu irAE, niewydolności kory nadnerczy lub jeśli są podawane w dawkach prednizonu ≤ 10 mg na dobę lub równoważnych.
    2. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
23. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
24. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu niwolumabu.
25. Ciąża, karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
26. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 24 godzin przed pierwszym podaniem badanego leku, a następnie co 4 tygodnie w okresie leczenia.
27. Pacjenci z alergią na albuminy surowicy ludzkiej.
28. Pacjenci z wcześniejszą historią powikłań neurologicznych spowodowanych zakażeniem PV.
29. Pacjenci z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z układem odpornościowym w wywiadzie podczas leczenia PD-1.
30. Pacjenci z niewykrywalną toksoidą przeciwtężcową IgG
31. Pacjenci ze stwierdzoną historią agammaglobulinemii
32. Pacjenci z pogarszającą się miopatią steroidową (w wywiadzie stopniowa progresja obustronnego osłabienia mięśni proksymalnych i zanik proksymalnych grup mięśniowych.
33. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
34. stany psychiczne lub zmniejszona zdolność, które mogłyby zagrozić wyrażeniu świadomej zgody lub zakłócić zgodność badania; jakikolwiek współistniejący stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza uczyni podawanie niwolumabu niebezpiecznym lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych, na przykład stan związany z częstą biegunką
35. Więźniowie lub poddani przymusowo przetrzymywani.
36. Brak możliwości komunikowania się w języku angielskim.