PVSRIPO 联合 Nivolumab 治疗黑色素瘤 (PPD1)

纳入标准：

1. 活检前血清抗脊髓灰质炎病毒抗体滴度阳性。
2. 患者必须在研究药物给药前至少 1 周接受过三价灭活 IPOL™ (Sanofi-Pasteur) 的加强免疫。
3. 患者必须患有经组织学证实的不可切除的黑色素瘤，IIIB、IIIC、IIID 或 IV 期（AJCC 第 8 版分期必须记录在患者的病历中，由胸部、腹部和骨盆的 CT 和/或全身 PET 扫描确定和在研究药物给药前 4 周内的大脑 MRI）。
4. 患者必须在 ≥ 1 线的既往全身治疗后出现进展，包括免疫检查点抑制剂（例如，抗 PD-1、ipilimumab 或抗 PD-1 加 ipilimumab）；如果 BRAF V600 突变阳性，则在使用 BRAF 抑制剂或 BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂联合后。 患者最后一次全身治疗剂量必须在签署本研究同意书之前的 9 个月内。 也允许接受辅助治疗并出现复发的患者。
5. 队列 1 将包括 15 名在开始 PD-1 治疗后 3 个月内出现疾病进展（原发性耐药）的患者，队列 2 将包括在 PD-1 治疗至少 3 个月后疾病进展的患者。
6. 患者必须年满 18 岁。
7. 患者的 ECOG/Zubrod 状态必须为 0-1。
8. 根据 iRECIST 标准中的定义，患者的疾病必须可以通过卡尺或放射学方法进行二维测量。 目标病变直径的总和应至少为 10 毫米。
9. 至少 1 个最长直径≥ 10 毫米的可注射皮肤、皮下或淋巴结黑色素瘤病灶，或多个最长直径≥ 10 毫米的可注射黑色素瘤病灶。
10. 血清乳酸脱氢酶 (LDH) 水平低于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍。

11. 患者必须有足够的骨髓、肝和肾功能，通过以下评估：

    1. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dl，患者可输血以满足此标准
    2. 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 x 109/L (500 µL)
    3. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (1500 µL)
    4. 血小板计数 ≥ 100 x 109/L (100,000 µL)，无需输血
    5. AST、ALT 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN)，以下情况除外：

    我。有肝转移记录的患者：AST 和 ALT ≤ 5 x ULN ii. 有肝或骨转移记录的患者：ALP ≤ 5 x ULN f. 血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN，但以下情况除外： i.患有已知吉尔伯特病的患者：血清胆红素水平≤ 3 x ULN g。 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN h。 血清白蛋白 ≥ 25 g/L (2.5 g/dL) i. 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 或 aPTT ≤ 1.5 x ULN

12. 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案。
13. 患者的预期寿命必须 > 6 个月。
14. 在注册和任何与研究相关的程序之前，患者必须提供签署并注明日期的书面知情同意书。
15. 阅读和理解英语的能力以及完成纸质和电子调查评估的能力。
16. 根据研究者的判断，遵守研究方案的能力。

17. 对于有生育能力的女性：

    1. 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后的 5 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法。 注意：如果女性处于月经初潮后，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有确定原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢），则被认为具有生育潜力和/或子宫）。

    我。每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。

    二. 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

18. 对于男士：

    A。同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意不捐献精子，定义如下： i. 对于有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间和最后一剂研究治疗后 7 个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。

二. 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

排除标准：

1. 有症状、未经治疗或积极进展的 CNS 转移。 具有治疗过的 CNS 病变病史的患者符合条件，前提是满足以下所有标准：

   1. 患者在研究治疗开始前 7 天内未接受立体定向放疗，或在研究治疗开始前 14 天内未接受全脑放疗。
   2. 患者不需要持续使用皮质类固醇治疗 CNS 疾病。 允许以稳定剂量进行抗惊厥治疗。
   3. 筛查时新发现的中枢神经系统转移的无症状患者在接受放疗或手术后符合研究条件，无需重复筛查脑部扫描。
2. 软脑膜病史。

3. 不受控制的肿瘤相关疼痛。 需要止痛药的患者在进入研究时必须接受稳定的治疗。

   1. 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有要求的最短恢复期。
   2. 无症状的转移性病灶可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛并进一步生长（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部区域治疗。

4. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）。

   A。允许留置导尿管（例如 PleurX®）的患者。

5. 不受控制或有症状的高钙血症（> 1.5 mmol/L 离子钙或钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）。

6. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：

   1. 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
   2. 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
   3. 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

   我。皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积 ii. 疾病在基线得到良好控制，仅需要低效局部皮质类固醇 iii。 在过去 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性恶化

7. 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据。

   A。允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。

8. 阳性 HIV 检测史

9. 已知活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（慢性或急性）。

   A。 HBsAg 检测呈阴性且总乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测呈阳性的患者有资格参加该研究。

10. 已知活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染。

    A。 如果潜在受试者有 HCV 抗体检测呈阳性但 HCV RNA 检测呈阴性的病史，则受试者可能有资格参加该研究

11. 活动性肺结核
12. 重大心血管疾病，如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或研究治疗开始前 3 个月内的脑血管意外、不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛。
13. 在研究治疗开始前 4 周内进行除诊断以外的重大外科手术，或预期在研究过程中需要进行重大外科手术。
14. 筛选前 5 年内有其他恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计（例如，5 年 OS > 90%）的除外，例如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、原位导管癌或 I 期子宫癌。
15. 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
16. 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗（注意：接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化）的患者有资格参加研究）。
17. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中。
18. 先前的同种异体干细胞或实体器官移植。
19. 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或预计在研究过程中需要此类疫苗，或在最后一剂 nivolumab 后 5 个月内接受过减毒活疫苗治疗。
20. 在研究治疗开始前 15 天内接受研究性治疗
21. 在开始研究治疗之前的 4 周或药物的五个半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗。

22. 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究过程，但以下情况除外：

    1. 接受急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者在获得首席研究员批准后有资格参加研究。 然而，在研究过程中，如果用于治疗 irAEs、肾上腺功能不全，或者如果每天服用泼尼松 ≤ 10 mg 或等效剂量，则允许使用皮质类固醇。
    2. 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
23. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
24. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 nivolumab 制剂的任何成分过敏。
25. 怀孕或哺乳，或打算在研究期间或最后一剂研究治疗后 5 个月内怀孕。
26. 有生育能力的女性必须在首次服用研究药物前 24 小时内获得血清妊娠试验阴性结果，然后在治疗期间每 4 周一次。
27. 对人血清白蛋白过敏的患者。
28. 既往有 PV 感染引起的神经系统并发症病史的患者。
29. 在接受 PD-1 治疗时有过严重免疫相关不良事件史的患者。
30. 检测不到抗破伤风类毒素 IgG 的患者
31. 已知无丙种球蛋白血症病史的患者
32. 类固醇性肌病恶化的患者（双侧近端肌无力逐渐进展的病史，以及近端肌群萎缩的病史。
33. 先前的同种异体干细胞移植
34. 可能影响知情同意或干扰研究依从性的精神疾病或能力下降；任何潜在的医学或精神疾病，研究者认为这将使 Nivolumab 的给药变得危险或模糊对 AE 的解释，例如与频繁腹泻相关的疾病
35. 囚犯，或被强制拘留的对象。
36. 无法用英语沟通。