흑색종에서 니볼루맙과 PVSRIPO 병용 (PPD1)

포함 기준:

1. 생검 전 양성 혈청 항-폴리오바이러스 항체 역가.
2. 환자는 연구 제제 투여 최소 1주 전에 3가 불활성화 IPOL™(Sanofi-Pasteur)로 부스트 면역화를 받아야 합니다.
3. 환자는 조직학적으로 입증된 절제 불가능한 흑색종, IIIB기, IIIC, IIID 또는 IV기(AJCC 버전 8 병기는 흉부, 복부 및 골반의 CT 및/또는 전신 PET 스캔에 의해 결정된 환자의 의료 기록에 문서화되어야 합니다. , 및 연구 약물 투여 전 4주 이내 뇌의 MRI).
4. 환자는 면역 체크포인트 억제제(예: 항-PD-1, 이필리무맙 또는 항 PD-1 + 이필리무맙)를 포함하는 이전 전신 요법의 1회 이상 이후에 진행되었어야 합니다. 및 BRAF V600 돌연변이 양성인 경우, BRAF 억제제 또는 MEK 억제제와 조합된 BRAF 억제제 후. 전신 요법의 환자 마지막 용량은 이 연구에 대한 동의서에 서명하기 전 9개월 이내에 있어야 합니다. 보조 설정에서 치료를 받고 재발이 발생한 환자도 허용됩니다.
5. 코호트 1은 PD-1 요법을 시작한 지 3개월 이내에(1차 내성) 진행된 15명의 환자를 포함할 것이고, 코호트 2는 적어도 3개월의 PD-1 요법 후에 진행된 환자일 것이다.
6. 환자는 18세 이상이어야 합니다.
7. 환자는 0-1의 ECOG/Zubrod 상태여야 합니다.
8. 환자의 질병은 iRECIST 기준에 정의된 대로 캘리퍼 또는 방사선학적 방법으로 이차원적으로 측정 가능해야 합니다. 대상 병변 직경의 합은 10mm 이상이어야 합니다.
9. 가장 긴 직경이 10mm 이상인 최소 1개의 주사 가능한 피부, 피하 또는 결절성 흑색종 병변 또는 전체적으로 가장 긴 직경이 ≥ 10mm인 여러 개의 주사 가능한 흑색종 병변.
10. 혈청 젖산 탈수소효소(LDH) 수치가 정상 상한치(ULN)의 1.5배 미만입니다.

11. 환자는 다음에 의해 평가되는 적절한 골수, 간 및 신장 기능을 가지고 있어야 합니다.

    1. 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dl, 환자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈될 수 있습니다.
    2. 림프구 수 ≥ 0.5 x 109/L(500µL)
    3. 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L(1500µL)
    4. 수혈 없이 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L(100,000µL)
    5. AST, ALT 및 ALP(alkaline phosphatase) ≤ 2.5 x 정상 상한치(ULN). 단, 다음은 예외입니다.

    나. 문서화된 간 전이가 있는 환자: AST 및 ALT ≤ 5 x ULN ii. 문서화된 간 또는 뼈 전이가 있는 환자: ALP ≤ 5 x ULN f. 다음을 제외하고 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN: i. 길버트병이 알려진 환자: 혈청 빌리루빈 수치 ≤ 3 x ULN g. 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN h. 혈청 알부민 ≥ 25g/L(2.5g/dL) i. 항응고 치료를 받지 않는 환자의 경우: INR 또는 aPTT ≤ 1.5 x ULN

12. 치료적 항응고제를 투여받는 환자의 경우: 안정적인 항응고제 요법.
13. 환자는 기대 수명이 6개월 이상이어야 합니다.
14. 환자는 등록 및 모든 연구 관련 절차 전에 서명하고 날짜가 기재된 서면 동의서를 제공해야 합니다.
15. 영어를 읽고 이해할 수 있는 능력과 종이 및 전자 설문 조사 평가를 완료할 수 있는 능력.
16. 연구자의 판단에 따라 연구 프로토콜을 준수할 수 있는 능력.

17. 가임 여성의 경우:

    1. 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 5개월 동안 금욕(이성애 성교 자제)을 유지하거나 실패율이 연간 1% 미만인 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다. 참고: 여성은 초경 후이고 폐경 후 상태에 도달하지 않았으며(≥ 12개월 동안 폐경 외에 확인된 원인이 없는 무월경 지속) 외과적 불임 수술(난소 제거)을 받지 않은 경우 가임 여성으로 간주됩니다. 및/또는 자궁).

    나. 실패율이 연간 1% 미만인 피임 방법의 예로는 양측 난관 결찰, 남성 불임술, 배란을 억제하는 호르몬 피임법, 호르몬 방출 자궁 내 장치 및 구리 자궁 내 장치가 있습니다.

    ii. 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온법 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.

18. 남성:

    ㅏ. 금욕(이성애 성교 자제) 또는 콘돔 사용에 대한 동의 및 아래에 정의된 정자 기증을 자제한다는 동의: i. 가임기 여성 파트너 또는 임신한 여성 파트너가 있는 경우, 남성은 배아 노출을 피하기 위해 치료 기간 동안 및 연구 치료제의 마지막 투여 후 7개월 동안 금욕을 하거나 콘돔을 사용해야 합니다. 남성은 이 같은 기간 동안 정자 기증을 삼가야 합니다.

ii. 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.

제외 기준:

1. 증상이 있거나 치료되지 않았거나 활동적으로 진행 중인 CNS 전이. 치료받은 CNS 병변의 병력이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 적격입니다.

   1. 환자가 연구 치료 시작 전 7일 이내에 정위 방사선 치료 또는 연구 치료 시작 전 14일 이내에 전뇌 방사선 치료를 받지 않았습니다.
   2. 환자는 CNS 질환에 대한 요법으로서 코르티코스테로이드에 대한 지속적인 요구사항이 없습니다. 안정적인 용량의 항경련제 치료가 허용됩니다.
   3. 스크리닝에서 새로 발견된 CNS 전이가 있는 무증상 환자는 방사선 요법 또는 수술을 받은 후 스크리닝 뇌 스캔을 반복할 필요 없이 연구 대상이 됩니다.
2. 연수막 질환의 병력.

3. 제어되지 않는 종양 관련 통증. 진통제를 필요로 하는 환자는 연구 시작 시 안정적인 요법을 받아야 합니다.

   1. 완화 방사선 요법이 가능한 증상이 있는 병변(예: 뼈 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)은 등록 전에 치료해야 합니다. 환자는 방사선의 영향으로부터 회복되어야 합니다. 필요한 최소 복구 기간은 없습니다.
   2. 추가 성장과 함께 기능적 결손 또는 난치성 통증을 유발할 가능성이 있는 무증상 전이성 병변(예: 현재 척수 압박과 관련되지 않은 경막외 전이)은 등록 전에 적절한 경우 국소 치료를 위해 고려되어야 합니다.

4. 조절되지 않는 흉막삼출액, 심낭삼출액 또는 반복적인 배액 절차가 필요한 복수(한 달에 한 번 이상).

   ㅏ. 유치 카테터(예: PleurX®)가 있는 환자는 허용됩니다.

5. 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(> 1.5mmol/L 이온화된 칼슘 또는 칼슘 > 12mg/dL 또는 보정된 혈청 칼슘 > ULN).

6. 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력 , 또는 다음을 제외하고 다발성 경화증:

   1. 갑상선 대체 호르몬을 복용하고 있는 자가면역 관련 갑상선 기능저하증 병력이 있는 환자가 연구 대상입니다.
   2. 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자는 연구에 적합합니다.
   3. 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건을 모두 충족하는 경우 연구에 적합합니다.

   나. 발진은 신체 표면적의 < 10%를 덮어야 합니다. ii. 질병은 기준선에서 잘 통제되고 낮은 효능의 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다 iii. 지난 12개월 이내에 psoralen + 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제 또는 고효능 또는 경구 코르티코스테로이드를 필요로 하는 근본적인 상태의 급성 악화가 발생하지 않음

7. 특발성 폐 섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력, 또는 선별 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거.

   ㅏ. 방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.

8. 양성 HIV 테스트의 역사

9. 알려진 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염(만성 또는 급성).

   ㅏ. HBsAg 검사가 음성이고 총 B형 간염 핵심 항체(HBcAb) 검사가 양성인 환자가 연구에 참여할 수 있습니다.

10. 알려진 활동성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염.

    ㅏ. 잠재적 피험자가 HCV 항체 테스트에서 양성이지만 HCV RNA 테스트에서 음성인 경우 피험자는 연구에 적합할 수 있습니다.

11. 활동성 결핵
12. 연구 치료를 시작하기 전 3개월 이내에 뉴욕심장협회 Class II 이상의 심장 질환, 심근 경색 또는 뇌혈관 사고와 같은 중대한 심혈관 질환, 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증.
13. 연구 치료 시작 전 4주 이내의 진단을 위한 것 이외의 대수술, 또는 연구 과정 동안 대수술이 필요할 것으로 예상되는 경우.
14. 적절하게 치료된 자궁경부 상피내 암종, 흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 상피내관 암종, 또는 I기 자궁암.
15. 감염, 균혈증 또는 중증 폐렴의 합병증으로 인한 입원을 포함하나 이에 제한되지 않는 연구 치료 개시 전 4주 이내의 중증 감염.
16. 연구 치료 시작 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제로 치료(참고: 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 받는 환자는 연구에 적합합니다).
17. 연구 약물의 사용을 금하는 다른 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견은 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있습니다.
18. 이전 동종이계 줄기 세포 또는 고형 장기 이식.
19. 연구 치료 시작 전 4주 이내, 또는 연구 과정 동안 또는 니볼루맙의 마지막 투여 후 5개월 이내에 이러한 백신이 필요할 것으로 예상되는 약독화 생백신을 사용한 치료.
20. 연구 치료 시작 전 15일 이내에 연구 요법으로 치료
21. 연구 치료를 시작하기 전 4주 또는 약물의 5반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 전신 면역자극제(인터페론 및 인터루킨 2[IL-2]를 포함하나 이에 국한되지 않음)를 사용한 치료.

22. 연구 치료 시작 전 2주 이내에 전신 면역억제제(코르티코스테로이드, 시클로포스파마이드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항-TNF-α 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료하거나 연구 기간 동안 전신 면역억제제가 필요할 것으로 예상되는 경우 다음을 제외하고 연구 과정:

    1. 급성, 저용량 전신 면역억제제 또는 전신 면역억제제(예: 조영제 알레르기에 대한 코르티코스테로이드 48시간 투여)의 1회 펄스 투여를 받은 환자는 주임 연구원의 승인을 얻은 후 연구에 참여할 수 있습니다. 그러나, 연구 과정 동안, irAE, 부신 기능 부전을 치료하기 위해 사용되거나 프레드니손 ≤ 10 mg 일일 또는 이에 상응하는 용량으로 투여되는 경우 코르티코스테로이드의 사용이 허용된다.
    2. 무기질 코르티코이드(예: 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드 또는 기립성 저혈압 또는 부신 기능 부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 연구에 적합합니다.
23. 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기성 아나필락시스 반응의 병력.
24. 차이니즈 햄스터 난소 세포 제품 또는 니볼루맙 제제의 성분에 대해 알려진 과민성.
25. 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 연구 기간 동안 또는 연구 치료제의 마지막 투여 후 5개월 이내에 임신할 의사가 있는 경우.
26. 가임 여성은 연구 약물의 초기 투여 전 24시간 이내에 그리고 치료 기간 동안 매 4주마다 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다.
27. 인간 혈청 알부민 알레르기가 있는 환자.
28. PV 감염으로 인한 신경학적 합병증의 과거력이 있는 환자.
29. PD-1 치료를 받는 동안 이전에 심각한 면역 관련 부작용의 병력이 있는 환자.
30. 항 파상풍 독소 IgG가 검출되지 않는 환자
31. 무감마글로불린혈증 병력이 있는 환자
32. 스테로이드 근병증이 악화되는 환자(양측 근위 근육 약화의 점진적인 진행 및 근위 근육 그룹의 위축 병력.
33. 사전 동종 줄기 세포 이식
34. 정보에 입각한 동의 제공을 위태롭게 하거나 연구 순응을 방해할 수 있는 정신과적 상태 또는 능력 저하 빈번한 설사와 관련된 상태와 같이 연구자의 의견에 따라 Nivolumab의 투여를 위험하게 만들거나 AE의 해석을 모호하게 만들 임의의 근본적인 의학적 또는 정신과적 상태
35. 죄수 또는 강제 구금 대상.
36. 영어로 의사 소통이 불가능합니다.