PVSRIPO in Kombination mit Nivolumab bei Melanom (PPD1)

Einschlusskriterien:

1. Positiver Anti-Poliovirus-Antikörpertiter im Serum vor der Biopsie.
2. Der Patient muss mindestens 1 Woche vor Verabreichung des Studienwirkstoffs eine Auffrischungsimpfung mit trivalentem inaktiviertem IPOL™ (Sanofi-Pasteur) erhalten haben.
3. Der Patient muss ein histologisch nachgewiesenes inoperables Melanom im Stadium IIIB, IIIC, IIID oder Stadium IV haben (AJCC Version 8 Staging muss in der Krankenakte des Patienten dokumentiert sein, wie durch CT von Brust, Bauch und Becken und/oder Ganzkörper-PET-Scan bestimmt , und MRT des Gehirns innerhalb von 4 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments).
4. Patienten müssen nach ≥ 1 Linie einer vorangegangenen systemischen Therapie, einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Anti-PD-1, Ipilimumab oder Anti-PD-1 plus Ipilimumab), eine Progression aufweisen; und bei positiver BRAF-V600-Mutation nach einem BRAF-Inhibitor oder BRAF-Inhibitor in Kombination mit MEK-Inhibitor. Die letzte Dosis der systemischen Therapie der Patienten muss innerhalb von 9 Monaten vor der Unterzeichnung der Zustimmung zu dieser Studie gewesen sein. Patienten, die adjuvant behandelt werden und ein Rezidiv entwickeln, sind ebenfalls erlaubt.
5. Kohorte 1 umfasst 15 Patienten, bei denen es innerhalb von 3 Monaten (Primärresistenz) nach Beginn der PD-1-Therapie zu einer Progression kam, und Kohorte 2 umfasst Patienten, bei denen es nach mindestens 3 Monaten PD-1-Therapie zu einer Progression kam.
6. Der Patient muss ≥ 18 Jahre alt sein.
7. Der Patient muss einen ECOG/Zubrod-Status von 0-1 haben.
8. Die Erkrankung des Patienten muss zweidimensional mit einem Messschieber oder einer radiologischen Methode messbar sein, wie in den iRECIST-Kriterien definiert. Die Summe der Zielläsionsdurchmesser sollte mindestens 10 mm betragen.
9. Mindestens 1 injizierbare kutane, subkutane oder nodale Melanomläsion mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm oder mehrere injizierbare Melanomläsionen, die zusammen einen längsten Durchmesser von ≥ 10 mm haben.
10. Serum-Lactatdehydrogenase (LDH)-Spiegel unter 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).

11. Der Patient muss über eine angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion verfügen, wie durch Folgendes beurteilt:

    1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, Patienten können transfundiert werden, um diese Kriterien zu erfüllen
    2. Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/L (500 µL)
    3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500 µL)
    4. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L (100.000 µL) ohne Transfusion
    5. AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit folgenden Ausnahmen:

    ich. Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 x ULN ii. Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN f. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN mit folgender Ausnahme: i. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x ULN g. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN h. Serumalbumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl) i. Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT ≤ 1,5 x ULN

12. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime.
13. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von > 6 Monaten haben.
14. Der Patient muss vor der Registrierung und allen studienbezogenen Verfahren eine unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
15. Fähigkeit, Englisch zu lesen und zu verstehen und die Fähigkeit, schriftliche und elektronische Umfragebewertungen auszufüllen.
16. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Ermessen des Prüfarztes einzuhalten.

17. Für Frauen im gebärfähigen Alter:

    1. Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Hinweis: Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 Monate ununterbrochen Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke) unterzogen hat und/oder Gebärmutter).

    ich. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer.

    ii. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

18. Für Männer:

    A. Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder ein Kondom zu verwenden, und Vereinbarung, auf Samenspenden zu verzichten, wie unten definiert: i. Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

ii. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

1. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende ZNS-Metastasen. Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

   1. Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine stereotaktische Strahlentherapie oder innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Ganzhirn-Strahlentherapie erhalten.
   2. Der Patient hat keinen laufenden Bedarf an Kortikosteroiden als Therapie für ZNS-Erkrankungen. Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig.
   3. Asymptomatische Patienten mit ZNS-Metastasen, die beim Screening neu entdeckt wurden, sind für die Studie geeignet, nachdem sie eine Strahlentherapie oder Operation erhalten haben, ohne dass der Screening-Gehirnscan wiederholt werden muss.
2. Geschichte der leptomeningealen Krankheit.

3. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben.

   1. Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit.
   2. Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.

4. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger).

   A. Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.

5. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Calcium oder Calcium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumcalcium > ULN).

6. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose mit folgenden Ausnahmen:

   1. Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die ein Schilddrüsenersatzhormon erhalten, sind für die Studie geeignet.
   2. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
   3. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

   ich. Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken ii. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide iii. Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten

7. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs.

   A. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

8. Vorgeschichte eines positiven HIV-Tests

9. Bekannte aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut).

   A. Patienten mit einem negativen HBsAg-Test und einem positiven Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test sind für die Studie geeignet.

10. Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV).

    A. Wenn potenzielle Probanden in der Vorgeschichte einen positiven HCV-Antikörpertest, aber einen negativen HCV-RNA-Test aufweisen, kann der Proband für die Studie in Frage kommen

11. Aktive Tuberkulose
12. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina.
13. Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
14. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS von > 90 %), wie z. Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
15. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
16. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (Hinweis: Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung) sind für die Studie geeignet).
17. Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen.
18. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
19. Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während des Studienverlaufs oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis.
20. Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 15 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
21. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

22. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während im Studienverlauf, mit folgenden Ausnahmen:

    1. Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Genehmigung des Hauptprüfarztes eingeholt wurde. Im Verlauf der Studie ist jedoch die Anwendung von Kortikosteroiden erlaubt, wenn sie zur Behandlung von irAE, Nebenniereninsuffizienz oder in Dosen von Prednison ≤ 10 mg täglich oder äquivalent verabreicht werden.
    2. Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
23. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
24. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Nivolumab-Formulierung.
25. Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden.
26. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und dann alle 4 Wochen während des Behandlungszeitraums ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.
27. Patienten mit Allergie gegen Humanserumalbumin.
28. Patienten mit einer Vorgeschichte von neurologischen Komplikationen aufgrund einer PV-Infektion.
29. Patienten mit einer Vorgeschichte von schwerwiegenden immunbezogenen unerwünschten Ereignissen während der PD-1-Therapie.
30. Patienten mit nicht nachweisbarem Anti-Tetanustoxoid-IgG
31. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Agammaglobulinämie
32. Patienten mit sich verschlechternder Steroidmyopathie (Vorgeschichte mit allmählichem Fortschreiten einer bilateralen proximalen Muskelschwäche und Atrophie proximaler Muskelgruppen.
33. Vorherige allogene Stammzelltransplantation
34. Psychiatrische Erkrankungen oder verminderte Leistungsfähigkeit, die die Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studie beeinträchtigen könnten; jeder zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung von Nivolumab gefährlich macht oder die Interpretation von UE verschleiert, wie z. B. ein Zustand, der mit häufigem Durchfall verbunden ist
35. Gefangene oder Personen, die zwangsweise inhaftiert sind.
36. Unfähigkeit, sich auf Englisch zu verständigen.