PVSRIPO en association avec Nivolumab dans le mélanome (PPD1)

Critère d'intégration:

1. Titre positif d'anticorps anti-poliovirus sérique avant la biopsie.
2. Le patient doit avoir reçu une immunisation de rappel avec l'IPOL™ inactivé trivalent (Sanofi-Pasteur) au moins 1 semaine avant l'administration de l'agent à l'étude.
3. Le patient doit avoir un mélanome non résécable histologiquement prouvé, stade IIIB, IIIC, IIID ou stade IV (la stadification de la version 8 de l'AJCC doit être documentée dans le dossier médical du patient, tel que déterminé par un scanner du thorax, de l'abdomen et du bassin et/ou une TEP du corps entier , et IRM du cerveau dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude).
4. Les patients doivent avoir progressé après ≥ 1 ligne d'un traitement systémique antérieur, y compris un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (p. ex., anti-PD-1, ipilimumab ou anti-PD-1 plus ipilimumab) ; et si la mutation BRAF V600 est positive, après un inhibiteur de BRAF ou un inhibiteur de BRAF en association avec un inhibiteur de MEK. La dernière dose de traitement systémique des patients doit avoir eu lieu dans les 9 mois précédant la signature du consentement pour cette étude. Les patients traités en situation adjuvante et développant une récidive sont également autorisés.
5. La cohorte 1 comprendra 15 patients qui ont progressé dans les 3 mois (résistance primaire) suivant le début du traitement PD-1 et la cohorte 2 comprendra des patients qui ont progressé après au moins 3 mois de traitement PD-1.
6. Le patient doit avoir ≥ 18 ans.
7. Le patient doit avoir un statut ECOG/Zubrod de 0-1.
8. La maladie du patient doit être mesurable de manière bidimensionnelle par un pied à coulisse ou une méthode radiologique telle que définie dans les critères iRECIST. La somme des diamètres des lésions cibles doit être d'au moins 10 mm.
9. Au moins 1 lésion injectable de mélanome cutané, sous-cutané ou ganglionnaire ≥ 10 mm de diamètre le plus long ou plusieurs lésions de mélanome injectable qui, dans l'ensemble, ont un diamètre le plus long ≥ 10 mm.
10. Niveaux sériques de lactate déshydrogénase (LDH) inférieurs à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).

11. Le patient doit avoir une fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate, évaluée par les éléments suivants :

    1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl, les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère
    2. Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L (500 µL)
    3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500 µL)
    4. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (100 000 µL) sans transfusion
    5. AST, ALT et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN), avec les exceptions suivantes :

    je. Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 x LSN ii. Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALP ≤ 5 x LSN f. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN à l'exception suivante : i. Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN g. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN h. Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL) i. Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN

12. Pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable.
13. Les patients doivent avoir une espérance de vie > 6 mois.
14. Le patient doit fournir un consentement éclairé écrit signé et daté avant l'inscription et toute procédure liée à l'étude.
15. Capacité de lire et de comprendre l'anglais et capacité de remplir des évaluations d'enquêtes papier et électroniques.
16. Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur.

17. Pour les femmes en âge de procréer :

    1. Accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou utérus).

    je. Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.

    ii. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

18. Pour hommes:

    un. Accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous : i. Avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.

ii. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

1. Métastases du SNC symptomatiques, non traitées ou en progression active. Les patients ayant des antécédents de lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

   1. Le patient n'a pas reçu de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude ou de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
   2. Le patient n'a pas besoin de corticostéroïdes en tant que traitement pour une maladie du SNC. Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé.
   3. Les patients asymptomatiques présentant des métastases du SNC nouvellement détectées lors du dépistage sont éligibles pour l'étude après avoir reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale, sans qu'il soit nécessaire de répéter le scanner cérébral de dépistage.
2. Antécédents de maladie leptoméningée.

3. Douleur liée à la tumeur incontrôlée. Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.

   1. Les lésions symptomatiques se prêtant à la radiothérapie palliative (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise.
   2. Les lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.

4. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment).

   un. Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés.

5. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN).

6. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques avec les exceptions suivantes :

   1. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
   2. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
   3. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

   je. L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle ii. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance iii. Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois

7. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p.

   un. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

8. Antécédents d'un test VIH positif

9. Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë).

   un. Les patients qui ont eu un test HBsAg négatif et un test total d'anticorps anti-hépatite B (HBcAb) positif sont éligibles pour l'étude.

10. Infection active connue par le virus de l'hépatite C (VHC).

    un. Si les sujets potentiels ont des antécédents de test d'anticorps du VHC positif, mais un test d'ARN du VHC négatif, le sujet peut être éligible pour l'étude

11. Tuberculose active
12. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou supérieure, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine de poitrine instable.
13. Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
14. Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, non mélanome carcinome cutané, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I.
15. Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave.
16. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude (remarque : les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude).
17. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement.
18. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
19. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin au cours de l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose de nivolumab.
20. Traitement avec un traitement expérimental dans les 15 jours précédant le début du traitement à l'étude
21. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.

22. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le cours de l'étude, avec les exceptions suivantes:

    1. Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude après l'obtention de l'approbation du chercheur principal. Cependant, au cours de l'étude, l'utilisation de corticostéroïdes est autorisée s'ils sont utilisés pour traiter les EI, les insuffisances surrénales ou s'ils sont administrés à des doses de prednisone ≤ 10 mg par jour ou équivalent.
    2. Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
23. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
24. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation de nivolumab.
25. Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de tomber enceinte pendant l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude.
26. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 24 heures précédant l'administration initiale du médicament à l'étude, puis toutes les 4 semaines pendant la période de traitement.
27. Patients allergiques à l'albumine sérique humaine.
28. Patients ayant des antécédents de complications neurologiques dues à une infection PV.
29. Patients ayant des antécédents d'événements indésirables graves liés au système immunitaire lors d'un traitement par PD-1.
30. Patients avec IgG antitétanique indétectable
31. Patients ayant des antécédents connus d'agammaglobulinémie
32. Patients présentant une aggravation de la myopathie stéroïdienne (antécédents de progression progressive de la faiblesse bilatérale des muscles proximaux et de l'atrophie des groupes musculaires proximaux.
33. Transplantation allogénique antérieure de cellules souches
34. Conditions psychiatriques ou capacité réduite qui pourraient compromettre le consentement éclairé ou interférer avec la conformité à l'étude ; toute affection médicale ou psychiatrique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration de Nivolumab dangereuse ou obscurcira l'interprétation des EI, telle qu'une affection associée à une diarrhée fréquente
35. Prisonniers ou sujets en détention obligatoire.
36. Incapacité de communiquer en anglais.