PVSRIPO i kombination med Nivolumab vid melanom (PPD1)

Inklusionskriterier:

1. Positiv serumanti-poliovirusantikroppstiter före biopsi.
2. Patienten måste ha fått en boostimmunisering med trivalent inaktiverad IPOL™ (Sanofi-Pasteur) minst 1 vecka före administrering av studiemedlet.
3. Patienten måste ha histologiskt bevisat inopererbart melanom, stadium IIIB, IIIC, IIID eller stadium IV (AJCC version 8-stadieindelningen måste dokumenteras i patientens journal, som fastställts av CT av bröstet, buken och bäckenet, och/eller PET-skanning av hela kroppen och MRT av hjärnan inom 4 veckor före administrering av studieläkemedlet).
4. Patienterna måste ha utvecklats efter ≥1 rad av en tidigare systemisk behandling, inklusive immunkontrollpunktshämmare (t.ex. anti-PD-1, ipilimumab eller anti-PD-1 plus ipilimumab); och om BRAF V600 mutationspositiv, efter en BRAF-hämmare eller BRAF-hämmare i kombination med MEK-hämmare. Patienternas sista dos av systemisk terapi måste ha tagits inom 9 månader innan samtycke till denna studie undertecknades. Patienter som behandlas i adjuvant miljö och utvecklar återfall är också tillåtna.
5. Kohort 1 kommer att inkludera 15 patienter som utvecklats inom 3 månader (primär resistens) efter påbörjad PD-1-terapi och kohort 2 kommer att vara patienter som utvecklats efter minst 3 månaders PD-1-behandling.
6. Patienten måste vara ≥18 år.
7. Patienten måste ha en ECOG/Zubrod-status på 0-1.
8. Patientens sjukdom måste vara tvådimensionellt mätbar med skjutmått eller radiologisk metod enligt definitionen i iRECIST-kriterierna. Summan av mållesionsdiametrar bör vara minst 10 mm.
9. Minst 1 injicerbar kutan, subkutan eller nodal melanom lesion ≥ 10 mm i längsta diameter eller flera injicerbara melanom lesioner som tillsammans har en längsta diameter på ≥ 10 mm.
10. Serumlaktatdehydrogenasnivåer (LDH) är mindre än 1,5 x den övre normalgränsen (ULN).

11. Patienten måste ha adekvat benmärg-, lever- och njurfunktion enligt följande:

    1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, patienter kan transfunderas för att uppfylla dessa kriterier
    2. Antal lymfocyter ≥ 0,5 x 109/L (500 µL)
    3. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500 µL)
    4. Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (100 000 µL) utan transfusion
    5. AST, ALAT och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN), med följande undantag:

    i. Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT ≤ 5 x ULN ii. Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN f. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med följande undantag: i. Patienter med känd Gilberts sjukdom: serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN g. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN h. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL) i. För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN

12. För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim.
13. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på > 6 månader.
14. Patienten måste tillhandahålla ett undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före registrering och eventuella studierelaterade procedurer.
15. Förmåga att läsa och förstå engelska och förmåga att fylla i pappers- och elektroniska enkätbedömningar.
16. Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning.

17. För kvinnor i fertil ålder:

    1. Överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel med en sviktfrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Obs: En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkeal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar) och/eller livmodern).

    i. Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.

    ii. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

18. För män:

    a. Överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan: i. Med kvinnliga partners i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen för att undvika att exponera embryot. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.

ii. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

Exklusions kriterier:

1. Symtomatiska, obehandlade eller aktivt fortskridande CNS-metastaser. Patienter med en historia av behandlade CNS-lesioner är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

   1. Patienten har inte fått stereotaktisk strålbehandling inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling eller strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling.
   2. Patienten har inget pågående behov av kortikosteroider som behandling för CNS-sjukdom. Antikonvulsiv behandling i en stabil dos är tillåten.
   3. Asymtomatiska patienter med CNS-metastaser som nyligen upptäckts vid screening är berättigade till studien efter att ha fått strålbehandling eller kirurgi, utan att behöva upprepa screeningen av hjärnskanningen.
2. Historik av leptomeningeal sjukdom.

3. Okontrollerad tumörrelaterad smärta. Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas.

   1. Symtomatiska lesioner som är mottagliga för palliativ strålbehandling (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) bör behandlas före inskrivningen. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning.
   2. Asymtomatiska metastatiska lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är förknippad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om så är lämpligt före inskrivningen.

4. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare).

   a. Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna.

5. Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (> 1,5 mmol/L joniserat kalcium eller kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN).

6. Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipid antikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögrens syndrom, Sjögren's syndrom. eller multipel skleros med följande undantag:

   1. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
   2. Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
   3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

   i. Utslag måste täcka < 10 % av kroppsytan ii. Sjukdomen är välkontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider iii. Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna

7. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet.

   a. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.

8. Historik om ett positivt HIV-test

9. Känd aktiv hepatit B-virus (HBV) infektion (kronisk eller akut).

   a. Patienter som har haft ett negativt HBsAg-test och ett positivt totalt hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb) är berättigade till studien.

10. Känd aktiv hepatit C-virus (HCV) infektion.

    a. Om potentiella försökspersoner har en historia av ett positivt HCV-antikroppstest, men negativt HCV RNA-test, kan försökspersonen vara berättigad till studien

11. Aktiv tuberkulos
12. Signifikant hjärt-kärlsjukdom, såsom New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom 3 månader före påbörjad studiebehandling, instabil arytmi eller instabil angina.
13. Stort kirurgiskt ingrepp annat än för diagnos inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång.
14. Anamnes på annan malignitet inom 5 år före screening, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS på > 90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke- melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer.
15. Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.
16. Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas (notera: Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien).
17. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer.
18. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
19. Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studiens gång eller inom 5 månader efter den sista dosen nivolumab.
20. Behandling med undersökningsterapi inom 15 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
21. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.

22. Behandling med systemiskt immunsuppressiv läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-α-medel) inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering studieförloppet, med följande undantag:

    1. Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien efter att huvudutredarens godkännande har erhållits. Under studiens gång är dock användning av kortikosteroider tillåten om de används för behandling av irAE, binjurebarksvikt eller om de administreras i doser av prednison ≤ 10 mg dagligen eller motsvarande.
    2. Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
23. Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
24. Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i nivolumabformuleringen.
25. Gravid eller ammande, eller avser att bli gravid under studien eller inom 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
26. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 24 timmar före den första administreringen av studieläkemedlet och sedan var fjärde vecka under behandlingsperioden.
27. Patienter med humant serumalbuminallergi.
28. Patienter med tidigare neurologiska komplikationer på grund av PV-infektion.
29. Patienter med tidigare allvarliga immunrelaterade biverkningar under behandling med PD-1.
30. Patienter med odetekterbar anti-tetanustoxoid IgG
31. Patienter med känd historia av agammaglobulinemi
32. Patienter med försämrad steroidmyopati (historia av gradvis progression av bilateral proximal muskelsvaghet och atrofi av proximala muskelgrupper.
33. Tidigare allogen stamcellstransplantation
34. Psykiatriska tillstånd eller nedsatt kapacitet som kan äventyra givandet av informerat samtycke, eller störa studiens efterlevnad; alla underliggande medicinska eller psykiatriska tillstånd, som enligt utredarens åsikt kommer att göra administreringen av Nivolumab farlig eller dölja tolkningen av biverkningar, såsom ett tillstånd som är förknippat med frekvent diarré
35. Fångar, eller försökspersoner som är tvångsfängslade.
36. Oförmåga att kommunicera på engelska.