PVSRIPO v kombinaci s nivolumabem u melanomu (PPD1)

Kritéria pro zařazení:

1. Pozitivní titr protilátek proti polioviru v séru před biopsií.
2. Pacient musí dostat posilovací imunizaci trivalentním inaktivovaným IPOL™ (Sanofi-Pasteur) alespoň 1 týden před podáním studijní látky.
3. Pacient musí mít histologicky prokázaný neresekabilní melanom stadia IIIB, IIIC, IIID nebo stadia IV (staging AJCC verze 8 musí být zdokumentován v lékařské dokumentaci pacienta, jak je určeno CT hrudníku, břicha a pánve a/nebo celotělovým PET skenem a MRI mozku během 4 týdnů před podáním studovaného léku).
4. Pacienti musí progredovat po ≥1 linii jedné předchozí systémové terapie, včetně inhibitoru imunitního kontrolního bodu (např. anti-PD-1, ipilimumab nebo anti PD-1 plus ipilimumab); a pokud je mutace BRAF V600 pozitivní, po inhibitoru BRAF nebo inhibitoru BRAF v kombinaci s inhibitorem MEK. Poslední dávka systémové terapie pacientů musí být do 9 měsíců před podepsáním souhlasu s touto studií. Povoleny jsou také pacientky léčené v adjuvantní léčbě, u kterých dojde k recidivě.
5. Kohorta 1 bude zahrnovat 15 pacientů, kteří progredovali do 3 měsíců (primární rezistence) od zahájení terapie PD-1 a kohorta 2 budou pacienti, kteří progredovali po alespoň 3 měsících terapie PD-1.
6. Pacient musí být starší 18 let.
7. Pacient musí mít stav ECOG/Zubrod 0-1.
8. Nemoc pacienta musí být dvourozměrně měřitelná posuvným měřítkem nebo radiologickou metodou, jak je definováno v kritériích iRECIST. Součet průměrů cílových lézí by měl být alespoň 10 mm.
9. Alespoň 1 injekční kožní, subkutánní nebo nodální melanomová léze ≥ 10 mm v nejdelším průměru nebo více injekčních melanomových lézí, které mají v souhrnu nejdelší průměr ≥ 10 mm.
10. Hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) v séru nižší než 1,5 x horní hranice normálu (ULN).

11. Pacient musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin, jak je hodnoceno následovně:

    1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili tato kritéria
    2. Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 109/l (500 µl)
    3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500 µl)
    4. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (100 000 µl) bez transfuze
    5. AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN), s následujícími výjimkami:

    i. Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 x ULN ii. Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 x ULN f. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN s následující výjimkou: i. Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: hladina bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN g. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN h. Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl) i. U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN

12. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim.
13. Pacienti musí mít očekávanou délku života > 6 měsíců.
14. Pacient musí před registrací a všemi postupy souvisejícími se studií poskytnout podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas.
15. Schopnost číst a rozumět angličtině a schopnost vyplňovat papírová a elektronická hodnocení průzkumů.
16. Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího.

17. Pro ženy ve fertilním věku:

    1. Souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Poznámka: Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je po menarcheu, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo děloha).

    i. Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.

    ii. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

18. Pro muže:

    A. Souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže: i. S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži během období léčby a 7 měsíců po poslední dávce studované léčby zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.

ii. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy do CNS. Pacienti s anamnézou léčených lézí CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

   1. Pacient nedostal stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby nebo radioterapii celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
   2. Pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS. Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena.
   3. Asymptomatičtí pacienti s metastázami do CNS nově zjištěnými při screeningu jsou způsobilí pro studii po radioterapii nebo chirurgickém zákroku, bez nutnosti opakovat screeningový sken mozku.
2. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.

3. Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.

   1. Symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující poškození nervů) by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.
   2. Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné před zařazením.

4. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji).

   A. Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni.

5. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo vápníku > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN).

6. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

   1. Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
   2. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
   3. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

   i. Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla ii. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností iii. Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců

7. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku.

   A. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

8. Historie pozitivního HIV testu

9. Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní).

   A. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří měli negativní test HBsAg a pozitivní test na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb).

10. Známá aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV).

    A. Pokud mají potenciální subjekty v anamnéze pozitivní test na protilátky HCV, ale negativní test HCV RNA, subjekt může být způsobilý pro studii

11. Aktivní tuberkulóza
12. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
13. Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
14. Anamnéza jiné malignity během 5 let před screeningem, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5leté OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, ne melanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
15. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii.
16. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby (poznámka: Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
17. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
18. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
19. Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny v průběhu studie nebo během 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
20. Léčba zkoumanou terapií během 15 dnů před zahájením studijní léčby
21. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

22. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během průběh studia s následujícími výjimkami:

    1. Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po získání souhlasu hlavního zkoušejícího. V průběhu studie je však použití kortikosteroidů povoleno, pokud se použijí k léčbě irAE, adrenální insuficience nebo pokud se podávají v dávkách prednisonu ≤ 10 mg denně nebo ekvivalentu.
    2. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
23. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
24. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku nivolumab.
25. Těhotné nebo kojící nebo zamýšlející otěhotnět během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
26. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 24 hodin před počátečním podáním studovaného léku a poté každé 4 týdny během období léčby.
27. Pacienti s alergií na lidský sérový albumin.
28. Pacienti s předchozí anamnézou neurologických komplikací v důsledku infekce PV.
29. Pacienti s anamnézou závažných imunitních nežádoucích účinků při léčbě PD-1.
30. Pacienti s nedetekovatelným antitetanovým toxoidem IgG
31. Pacienti se známou anamnézou agamaglobulinémie
32. Pacienti se zhoršující se steroidní myopatií (anamnéza postupné progrese bilaterální slabosti proximálních svalů a atrofie proximálních svalových skupin.
33. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
34. Psychiatrické stavy nebo snížená kapacita, které by mohly ohrozit poskytování informovaného souhlasu nebo narušit dodržování studie; jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání nivolumabu nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem
35. Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadrženy.
36. Neschopnost komunikovat v angličtině.