PVSRIPO en combinación con nivolumab en melanoma (PPD1)

Criterios de inclusión:

1. Título de anticuerpos anti-poliovirus en suero positivo antes de la biopsia.
2. El paciente debe haber recibido una inmunización de refuerzo con IPOL™ inactivado trivalente (Sanofi-Pasteur) al menos 1 semana antes de la administración del agente del estudio.
3. El paciente debe tener un melanoma no resecable comprobado histológicamente, estadio IIIB, IIIC, IIID o estadio IV (la clasificación por etapas AJCC versión 8 debe estar documentada en la historia clínica del paciente, según lo determinado por tomografía computarizada del tórax, abdomen y pelvis, y/o tomografía por emisión de positrones de todo el cuerpo , y MRI del cerebro dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio).
4. Los pacientes deben haber progresado después de ≥1 línea de una terapia sistémica previa, incluido el inhibidor del punto de control inmunitario (p. ej., anti-PD-1, ipilimumab o anti-PD-1 más ipilimumab); y si la mutación BRAF V600 es positiva, después de un inhibidor de BRAF o un inhibidor de BRAF en combinación con un inhibidor de MEK. La última dosis de terapia sistémica de los pacientes debe haber sido dentro de los 9 meses anteriores a la firma del consentimiento para este estudio. También se permiten pacientes tratados en el marco adyuvante y que desarrollan recurrencia.
5. La cohorte 1 incluirá 15 pacientes que progresaron dentro de los 3 meses (resistencia primaria) de comenzar la terapia con PD-1 y la cohorte 2 serán pacientes que progresaron después de al menos 3 meses de terapia con PD-1.
6. El paciente debe tener ≥18 años de edad.
7. El paciente debe tener un estado ECOG/Zubrod de 0-1.
8. La enfermedad del paciente debe poder medirse bidimensionalmente con un calibrador o un método radiológico, tal como se define en los criterios iRECIST. La suma de los diámetros de las lesiones diana debe ser de al menos 10 mm.
9. Al menos 1 lesión inyectable de melanoma cutáneo, subcutáneo o ganglionar ≥ 10 mm de diámetro mayor o múltiples lesiones inyectables de melanoma que en conjunto tengan un diámetro mayor de ≥ 10 mm.
10. Niveles séricos de lactato deshidrogenasa (LDH) inferiores a 1,5 veces el límite superior normal (LSN).

11. El paciente debe tener una función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por lo siguiente:

    1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, los pacientes pueden recibir transfusión para cumplir con este criterio
    2. Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/L (500 µL)
    3. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500 µL)
    4. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (100 000 µL) sin transfusión
    5. AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN), con las siguientes excepciones:

    i. Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 x LSN ii. Pacientes con metástasis óseas o hepáticas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN f. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN con la siguiente excepción: i. Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x ULN g. Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN h. Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL) i. Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 x LSN

12. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.
13. Los pacientes deben tener una esperanza de vida > 6 meses.
14. El paciente debe proporcionar un consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes del registro y cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
15. Capacidad para leer y comprender inglés y capacidad para completar evaluaciones de encuestas electrónicas y en papel.
16. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.

17. Para mujeres en edad fértil:

    1. Acuerdo para permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios). y/o útero).

    i. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

    ii. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

18. Para los hombres:

    a. Acuerdo para permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo para abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: i. Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio para evitar la exposición del embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.

ii. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis del SNC sintomáticas, no tratadas o en progresión activa. Los pacientes con antecedentes de lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

   1. El paciente no ha recibido radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio o radioterapia total del cerebro dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
   2. El paciente no tiene un requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC. Se permite la terapia anticonvulsiva a una dosis estable.
   3. Los pacientes asintomáticos con metástasis del SNC recién detectadas en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia o cirugía, sin necesidad de repetir el escáner cerebral de cribado.
2. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.

3. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.

   1. Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido.
   2. Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.

4. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia).

   a. Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).

5. Hipercalcemia no controlada o sintomática (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN).

6. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple con las siguientes excepciones:

   1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
   2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
   3. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

   i. La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal ii. La enfermedad está bien controlada al inicio y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia iii. Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores

7. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.

   a. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

8. Historia de una prueba de VIH positiva

9. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda).

   a. Los pacientes que han tenido una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B total (HBcAb) positiva son elegibles para el estudio.

10. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (VHC).

    a. Si los sujetos potenciales tienen antecedentes de una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva, pero una prueba de ARN del VHC negativa, el sujeto puede ser elegible para el estudio.

11. Tuberculosis activa
12. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable.
13. Procedimiento quirúrgico mayor que no sea para el diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
14. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la selección, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. melanoma, carcinoma de piel, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.
15. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
16. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (nota: los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio).
17. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
18. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
19. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el transcurso del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de nivolumab.
20. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 15 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
21. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio.

22. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el curso del estudio, con las siguientes excepciones:

    1. Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la aprobación del investigador principal. Sin embargo, durante el curso del estudio, se permite el uso de corticosteroides si se usan para tratar irAE, insuficiencias suprarrenales o si se administran en dosis de prednisona ≤ 10 mg al día o equivalente.
    2. Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
23. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
24. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de nivolumab.
25. Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
26. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de las 24 horas anteriores a la administración inicial del fármaco del estudio y luego cada 4 semanas durante el período de tratamiento.
27. Pacientes con alergia a la albúmina sérica humana.
28. Pacientes con antecedentes de complicaciones neurológicas por infección por PV.
29. Pacientes con antecedentes de eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunológico mientras recibían terapia con PD-1.
30. Pacientes con IgG anti-toxoide tetánico indetectable
31. Pacientes con antecedentes conocidos de agammaglobulinemia
32. Pacientes con empeoramiento de la miopatía por esteroides (antecedentes de progresión gradual de debilidad muscular proximal bilateral y atrofia de los grupos musculares proximales.
33. Trasplante alogénico previo de células madre
34. Afecciones psiquiátricas o capacidad disminuida que puedan comprometer el otorgamiento del consentimiento informado o interferir con el cumplimiento del estudio; cualquier afección médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de nivolumab sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los AA, como una afección asociada con diarrea frecuente
35. Prisioneros o sujetos obligados a la detención.
36. Incapacidad para comunicarse en inglés.