PVSRIPO yhdistelmänä nivolumabin kanssa melanoomassa (PPD1)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Positiivinen seerumin poliovirusvasta-ainetiitteri ennen biopsiaa.
2. Potilaan on täytynyt saada tehosteimmunisaatio kolmenarvoisella inaktivoidulla IPOL™:lla (Sanofi-Pasteur) vähintään 1 viikko ennen tutkimusaineen antamista.
3. Potilaalla on oltava histologisesti todistettu ei-leikkauskelvoton melanooma, vaihe IIIB, IIIC, IIID tai vaihe IV (AJCC-version 8 staging on dokumentoitava potilaan sairauskertomukseen, joka on määritetty rintakehän, vatsan ja lantion TT:llä ja/tai koko kehon PET-kuvauksella ja aivojen MRI 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista).
4. Potilaiden on täytynyt olla edistynyt vähintään yhden aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen, mukaan lukien immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjä (esim. anti-PD-1, ipilimumabi tai anti-PD-1 plus ipilimumabi); ja jos BRAF V600 -mutaatiopositiivinen, BRAF-inhibiittorin tai BRAF-estäjän jälkeen yhdessä MEK-estäjän kanssa. Potilaiden viimeisen systeemisen hoidon annoksen on täytynyt olla 9 kuukauden sisällä ennen suostumuksen allekirjoittamista tähän tutkimukseen. Potilaat, joita hoidetaan adjuvanttihoidolla ja joilla on uusiutumista, ovat myös sallittuja.
5. Kohortissa 1 on 15 potilasta, jotka etenivät 3 kuukauden sisällä PD-1-hoidon aloittamisesta (primaarinen vastustuskyky), ja kohorttiin 2 ovat potilaat, jotka etenevät vähintään 3 kuukauden PD-1-hoidon jälkeen.
6. Potilaan tulee olla ≥18-vuotias.
7. Potilaan ECOG/Zubrod-tilan tulee olla 0-1.
8. Potilaan sairauden on oltava kaksiulotteisesti mitattavissa paksuus- tai radiologisella menetelmällä iRECIST-kriteerien mukaisesti. Kohdevaurion halkaisijoiden summan tulee olla vähintään 10 mm.
9. Vähintään yksi injektoitava iho-, ihonalainen tai solmumelanoomaleesio, jonka halkaisija on ≥ 10 mm, tai useita injektoivia melanoomaleesioita, joiden pisin halkaisija on yhteensä ≥ 10 mm.
10. Seerumin laktaattidehydrogenaasin (LDH) taso on alle 1,5 x normaalin yläraja (ULN).

11. Potilaalla on oltava riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta seuraavien arvioiden mukaan:

    1. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl, potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin mukaisesti
    2. Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 109/l (500 µL)
    3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500 µL)
    4. Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l (100 000 µL) ilman verensiirtoa
    5. AST, ALT ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN), seuraavin poikkeuksin:

    i. Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: AST ja ALT ≤ 5 x ULN ii. Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤ 5 x ULN f. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN seuraavalla poikkeuksella: i. Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiinitaso ≤ 3 x ULN g. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN h. Seerumin albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl) i. Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 1,5 x ULN

12. Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito.
13. Potilaiden elinajanodote on oltava > 6 kuukautta.
14. Potilaan on annettava allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus ennen rekisteröintiä ja kaikkia tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä.
15. Kyky lukea ja ymmärtää englantia sekä kyky suorittaa paperi- ja sähköinen kyselyarviointi.
16. Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan arvion mukaan.

17. Hedelmällisessä iässä oleville naisille:

    1. Sopimus pysyä pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttää ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Huomautus: Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta jatkuvaa kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen poisto) ja/tai kohtu).

    i. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.

    ii. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

18. Miehille:

    a. Sopimus pysyä pidättäytymättä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttää kondomia ja suostumus pidättymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty: i. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten tai raskaana olevien naispuolisten kumppanien on pysyttävä raittiina tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen alkion paljastamisen välttämiseksi. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.

ii. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Oireiset, hoitamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston etäpesäkkeet. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermostovaurioita, ovat kelpoisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

   1. Potilas ei ole saanut stereotaktista sädehoitoa 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista tai kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
   2. Potilaalla ei ole jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona. Antikonvulsanttihoito vakaalla annoksella on sallittu.
   3. Oireettomat potilaat, joilla on äskettäin seulonnassa havaittuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat osallistua tutkimukseen sädehoidon tai leikkauksen jälkeen, eikä seulontaaivokuvausta tarvitse toistaa.
2. Leptomeningeaalisen sairauden historia.

3. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.

   1. Palliatiiviseen sädehoitoon soveltuvat oireet (esim. luumetastaasit tai hermovaurioita aiheuttavat etäpesäkkeet) tulee hoitaa ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita.
   2. Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun myötä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallista hoitoa ennen osallistumista.

4. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin).

   a. Potilaat, joilla on pysyvä katetri (esim. PleurX®), ovat sallittuja.

5. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (> 1,5 mmol/l ionisoitua kalsiumia tai kalsiumia > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN).

6. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

   1. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia.
   2. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
   3. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia ilmenemismuotoja (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

   i. Ihottuma tulee peittää < 10 % kehon pinta-alasta ii. Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja iii. Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana

7. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT).

   a. Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.

8. Positiivisen HIV-testin historia

9. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio (krooninen tai akuutti).

   a. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joiden HBsAg-testi on negatiivinen ja hepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) on positiivinen.

10. Tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio.

    a. Jos mahdollisilla koehenkilöillä on aiemmin ollut positiivinen HCV-vasta-ainetesti, mutta negatiivinen HCV-RNA-testi, koehenkilö voi olla kelvollinen tutkimukseen

11. Aktiivinen tuberkuloosi
12. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris.
13. Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana.
14. Anamneesissa muita pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei- melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, ductal carcinoma in situ tai I vaiheen kohdun syöpä.
15. Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
16. Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (huomautus: Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen).
17. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
18. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
19. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.
20. Hoito tutkimushoidolla 15 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
21. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

22. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-α-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana tutkimuksen kulku seuraavin poikkeuksin:

    1. Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergian hoitoon), ovat kelvollisia tutkimukseen, kun päätutkijan hyväksyntä on saatu. Tutkimuksen aikana kortikosteroidien käyttö on kuitenkin sallittua, jos sitä käytetään irAE:n, lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon tai jos niitä annetaan prednisonia ≤ 10 mg vuorokaudessa tai vastaavina annoksina.
    2. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
23. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
24. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin nivolumabivalmisteen aineosalle.
25. Raskaana tai imettävällä tai aikovalla tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
26. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa ja sen jälkeen 4 viikon välein hoitojakson aikana.
27. Potilaat, joilla on ihmisen seerumin albumiiniallergia.
28. Potilaat, joilla on aiemmin ollut PV-infektiosta johtuvia neurologisia komplikaatioita.
29. Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt vakavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia PD-1-hoidon aikana.
30. Potilaat, joilla on havaitsematon anti-tetanustoksoidi IgG
31. Potilaat, joilla on aiemmin ollut agammaglobulinemia
32. Potilaat, joilla on steroidimyopatian paheneminen (historian asteittainen eteneminen kahdenvälisen proksimaalisen lihasheikkouden ja proksimaalisten lihasryhmien surkastumisen yhteydessä.
33. Aiempi allogeeninen kantasolusiirto
34. Psyykkiset sairaudet tai heikentynyt toimintakyky, jotka voivat vaarantaa tietoisen suostumuksen antamisen tai häiritä tutkimuksen noudattamista; mikä tahansa taustalla oleva lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka tutkijan mielestä tekee nivolumabin antamisesta vaarallista tai hämärtää haittavaikutusten tulkintaa, kuten sairaus, joka liittyy usein ripuliin
35. Vangit tai pakolliset vangitut kohteet.
36. Kyvyttömyys kommunikoida englanniksi.