PVSRIPO in combinazione con Nivolumab nel melanoma (PPD1)

Criterio di inclusione:

1. Titolo positivo di anticorpi anti-poliovirus nel siero prima della biopsia.
2. Il paziente deve aver ricevuto un'immunizzazione di richiamo con IPOL™ trivalente inattivato (Sanofi-Pasteur) almeno 1 settimana prima della somministrazione dell'agente in studio.
3. Il paziente deve avere un melanoma non resecabile istologicamente provato, stadio IIIB, IIIC, IIID o stadio IV (la stadiazione AJCC versione 8 deve essere documentata nella cartella clinica del paziente, come determinato dalla TC del torace, dell'addome e del bacino e/o dalla scansione PET dell'intero corpo e MRI del cervello entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio).
4. I pazienti devono essere progrediti dopo ≥1 linea di una precedente terapia sistemica, incluso un inibitore del checkpoint immunitario (p. es., anti-PD-1, ipilimumab o anti PD-1 più ipilimumab); e se la mutazione BRAF V600 è positiva, dopo un inibitore di BRAF o un inibitore di BRAF in combinazione con un inibitore di MEK. L'ultima dose di terapia sistemica dei pazienti deve essere stata effettuata entro 9 mesi prima della firma del consenso per questo studio. Sono ammessi anche i pazienti trattati in ambiente adiuvante che sviluppano recidiva.
5. La coorte 1 includerà 15 pazienti che sono progrediti entro 3 mesi (resistenza primaria) dall'inizio della terapia PD-1 e la coorte 2 saranno pazienti che sono progrediti dopo almeno 3 mesi di terapia PD-1.
6. Il paziente deve avere ≥18 anni di età.
7. Il paziente deve avere uno stato ECOG/Zubrod di 0-1.
8. La malattia del paziente deve essere misurabile bidimensionalmente mediante calibro o metodo radiologico come definito nei criteri iRECIST. La somma dei diametri delle lesioni target deve essere di almeno 10 mm.
9. Almeno 1 lesione iniettabile di melanoma cutaneo, sottocutaneo o linfonodale ≥ 10 mm nel diametro più lungo o lesioni multiple di melanoma iniettabili che complessivamente hanno un diametro più lungo ≥ 10 mm.
10. Livelli sierici di lattato deidrogenasi (LDH) inferiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).

11. Il paziente deve avere un'adeguata funzionalità midollare, epatica e renale, valutata in base a quanto segue:

    1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl, i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questi criteri
    2. Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 109/L (500 µL)
    3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500 µL)
    4. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (100.000 µL) senza trasfusione
    5. AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN), con le seguenti eccezioni:

    io. Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 x ULN ii. Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: ALP ≤ 5 x ULN f. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN con la seguente eccezione: i. Pazienti con malattia di Gilbert nota: livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN g. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN h. Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL) i. Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 1,5 x ULN

12. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile.
13. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita > 6 mesi.
14. Il paziente deve fornire un consenso informato scritto firmato e datato prima della registrazione e di qualsiasi procedura correlata allo studio.
15. Capacità di leggere e comprendere l'inglese e capacità di completare valutazioni di sondaggi cartacei ed elettronici.
16. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.

17. Per le donne in età fertile:

    1. Accordo per rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: una donna è considerata in età fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o utero).

    io. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame.

    ii. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

18. Per uomo:

    UN. Accordo per rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo, e accordo per astenersi dal donare sperma, come definito di seguito: i. Con partner femminili in età fertile o partner femminili in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.

ii. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi del SNC sintomatiche, non trattate o in progressione attiva. I pazienti con una storia di lesioni del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   1. - Il paziente non ha ricevuto radioterapia stereotassica nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio o radioterapia dell'intero cervello nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
   2. Il paziente non ha necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC. È consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile.
   3. I pazienti asintomatici con metastasi del SNC recentemente rilevate allo screening sono idonei per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia o intervento chirurgico, senza necessità di ripetere la scansione cerebrale di screening.
2. Storia della malattia leptomeningea.

3. Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.

   1. Lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
   2. Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.

4. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente).

   UN. Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).

5. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN).

6. Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla con le seguenti eccezioni:

   1. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.
   2. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
   3. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

   io. L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea ii. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza iii. Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

7. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening.

   UN. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

8. Storia di un test HIV positivo

9. Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta).

   UN. I pazienti che hanno avuto un test HBsAg negativo e un test positivo per gli anticorpi core dell'epatite B totale (HBcAb) sono eleggibili per lo studio.

10. Infezione attiva nota da virus dell'epatite C (HCV).

    UN. Se i potenziali soggetti hanno una storia di test anticorpale HCV positivo, ma test RNA HCV negativo, il soggetto può essere idoneo per lo studio

11. Tubercolosi attiva
12. - Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache di Classe II o superiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile.
13. Procedura chirurgica maggiore diversa da quella per la diagnosi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
14. Storia di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, melanoma carcinoma cutaneo, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I.
15. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
16. Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (nota: i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad es.
17. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
18. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
19. Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il corso dello studio o entro 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.
20. Trattamento con terapia sperimentale entro 15 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
21. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.

22. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante corso di studio, con le seguenti eccezioni:

    1. I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo l'approvazione del Principal Investigator. Tuttavia, durante il corso dello studio, l'uso di corticosteroidi è consentito se utilizzati per il trattamento di irAE, insufficienza surrenalica o se somministrati a dosi di prednisone ≤ 10 mg al giorno o equivalenti.
    2. I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
23. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione.
24. Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di nivolumab.
25. Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 5 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio.
26. Le donne in età fertile devono presentare un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 24 ore prima della somministrazione iniziale del farmaco in studio e successivamente ogni 4 settimane durante il periodo di trattamento.
27. Pazienti con allergia all'albumina sierica umana.
28. Pazienti con una precedente storia di complicanze neurologiche dovute a infezione da PV.
29. Pazienti con una storia di precedenti gravi eventi avversi immuno-correlati durante la terapia con PD-1.
30. Pazienti con IgG anti-tossoide antitetanico non rilevabili
31. Pazienti con anamnesi nota di agammaglobulinemia
32. Pazienti con miopatia da steroidi in peggioramento (storia di graduale progressione della debolezza muscolare prossimale bilaterale e atrofia dei gruppi muscolari prossimali.
33. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
34. Condizioni psichiatriche o capacità ridotta che potrebbero compromettere la fornitura del consenso informato o interferire con la compliance allo studio; qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante, che a parere dello sperimentatore renderà pericolosa la somministrazione di Nivolumab o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente
35. Detenuti, o soggetti in regime di detenzione forzata.
36. Incapacità di comunicare in inglese.