PVSRIPO i kombination med Nivolumab ved melanom (PPD1)

Inklusionskriterier:

1. Positiv serum anti-poliovirus antistoftiter før biopsi.
2. Patienten skal have modtaget en boost-immunisering med trivalent inaktiveret IPOL™ (Sanofi-Pasteur) mindst 1 uge før administration af undersøgelsesmidlet.
3. Patienten skal have histologisk påvist inoperabelt melanom, stadium IIIB, IIIC, IIID eller stadium IV (AJCC version 8-stadieinddeling skal dokumenteres i patientens journal, som bestemt ved CT af bryst, mave og bækken og/eller PET-scanning af hele kroppen og MRI af hjernen inden for 4 uger før administration af undersøgelseslægemidlet).
4. Patienterne skal have udviklet sig efter ≥1 linje af én tidligere systemisk behandling, inklusive immun checkpoint-hæmmer (f.eks. anti-PD-1, ipilimumab eller anti-PD-1 plus ipilimumab); og hvis BRAF V600 mutationspositiv, efter en BRAF-hæmmer eller BRAF-hæmmer i kombination med MEK-hæmmer. Patienternes sidste dosis systemisk terapi skal have været inden for 9 måneder før underskrivelse af samtykke til denne undersøgelse. Patienter, der behandles i adjuverende omgivelser og udvikler recidiv, er også tilladt.
5. Kohorte 1 vil omfatte 15 patienter, der udviklede sig inden for 3 måneder (primær resistens) efter påbegyndelse af PD-1-behandling, og kohorte 2 vil være patienter, der udviklede sig efter mindst 3 måneders PD-1-behandling.
6. Patienten skal være ≥18 år.
7. Patienten skal have en ECOG/Zubrod-status på 0-1.
8. Patientens sygdom skal kunne måles todimensionelt ved hjælp af skydelære eller radiologisk metode som defineret i iRECIST-kriterierne. Summen af ​​mållæsionens diametre bør være mindst 10 mm.
9. Mindst 1 injicerbar kutan, subkutan eller nodal melanomlæsion ≥ 10 mm i længste diameter eller flere injicerbare melanomlæsioner, som tilsammen har en længste diameter på ≥ 10 mm.
10. Serum lactat dehydrogenase (LDH) niveauer mindre end 1,5 x øvre normalgrænse (ULN).

11. Patienten skal have tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion som vurderet ved følgende:

    1. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl, patienter kan blive transfunderet for at opfylde dette kriterium
    2. Lymfocyttal ≥ 0,5 x 109/L (500 µL)
    3. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500 µL)
    4. Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (100.000 µL) uden transfusion
    5. AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelser:

    jeg. Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN ii. Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 x ULN f. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende undtagelse: i. Patienter med kendt Gilbert sygdom: serum bilirubin niveau ≤ 3 x ULN g. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN h. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL) i. For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN

12. Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime.
13. Patienter skal have en forventet levetid på > 6 måneder.
14. Patienten skal give et underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for registrering og eventuelle undersøgelsesrelaterede procedurer.
15. Evne til at læse og forstå engelsk og evnen til at gennemføre papir- og elektroniske undersøgelsesvurderinger.
16. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering.

17. For kvinder i den fødedygtige alder:

    1. Aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke) og/eller livmoder).

    jeg. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber.

    ii. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

18. For mænd:

    en. Aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor: i. Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom under behandlingsperioden og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.

ii. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende CNS-metastaser. Patienter med en historie med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

   1. Patienten har ikke modtaget stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
   2. Patienten har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom. Antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt.
   3. Asymptomatiske patienter med CNS-metastaser, der nyligt er opdaget ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen efter at have modtaget strålebehandling eller operation, uden at det er nødvendigt at gentage screening af hjernescanningen.
2. Historie om leptomeningeal sygdom.

3. Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.

   1. Symptomatiske læsioner, der er modtagelige for palliativ strålebehandling (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping) bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
   2. Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.

4. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere).

   en. Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt.

5. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN).

6. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, inklusive, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillaréins syndrom, Sjögren's syndrom. eller multipel sklerose med følgende undtagelser:

   1. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
   2. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
   3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

   jeg. Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen ii. Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale kortikosteroider med lav styrke iii. Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder

7. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning.

   en. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

8. Historien om en positiv HIV-test

9. Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) infektion (kronisk eller akut).

   en. Patienter, der har haft en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerne-antistoftest (HBcAb) er kvalificerede til undersøgelsen.

10. Kendt aktiv hepatitis C-virus (HCV) infektion.

    en. Hvis potentielle forsøgspersoner har en historie med en positiv HCV-antistoftest, men negativ HCV RNA-test, kan forsøgspersonen være berettiget til undersøgelsen

11. Aktiv tuberkulose
12. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
13. Større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnosticering inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
14. Anamnese med anden malignitet inden for 5 år før screening, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS på > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, ikke- melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft.
15. Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
16. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (bemærk: Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom-eksacerbation) er kvalificerede til undersøgelsen).
17. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.
18. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
19. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for en sådan vaccine i løbet af undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab.
20. Behandling med forsøgsbehandling inden for 15 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
21. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

22. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin studiets forløb med følgende undtagelser:

    1. Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen efter principal investigator-godkendelse er opnået. I løbet af undersøgelsen er brug af kortikosteroider dog tilladt, hvis det bruges til behandling af irAE'er, binyrebarkinsufficiens, eller hvis det administreres i doser af prednison ≤ 10 mg dagligt eller tilsvarende.
    2. Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
23. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
24. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i nivolumab-formuleringen.
25. Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
26. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 24 timer før den første administration af undersøgelseslægemidlet og derefter hver 4. uge i behandlingsperioden.
27. Patienter med humant serumalbuminallergi.
28. Patienter med tidligere neurologiske komplikationer på grund af PV-infektion.
29. Patienter med tidligere alvorlige immunrelaterede bivirkninger, mens de fik PD-1-behandling.
30. Patienter med ikke-detekterbart anti-tetanustoksoid IgG
31. Patienter med kendt agammaglobulinæmi
32. Patienter med forværret steroidmyopati (historie med gradvis progression af bilateral proksimal muskelsvaghed og atrofi af proksimale muskelgrupper.
33. Forudgående allogen stamcelletransplantation
34. Psykiatriske tilstande eller nedsat kapacitet, der kan kompromittere afgivelsen af ​​informeret samtykke eller forstyrre undersøgelsesoverholdelse; enhver underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som efter investigatorens mening vil gøre administrationen af ​​Nivolumab farlig eller sløre fortolkningen af ​​AE'er, såsom en tilstand forbundet med hyppig diarré
35. Fanger eller undersåtter, der er tvangsfængslet.
36. Manglende evne til at kommunikere på engelsk.