慢性リンパ性白血病または小リンパ球性リンパ腫の治療のためのコパンリシブと併用したベンダムスチンおよびリツキシマブ

包含基準:

• -組織学的に確認された、非17pデル慢性リンパ性白血病（CLL）/小リンパ球性リンパ腫（SLL）で、次の3つの条件のいずれか：

  • -以前のCLL / SLL向けの治療はなく、累積疾患評価尺度（CIRS）スコア> = 7
  • 年齢 >= 65
  • 少なくとも 1 つの以前の CLL/SLL に向けられた治療で、CIRS スコアに関係なく

• -IWCLL 2018 ガイドラインに基づく以下の基準の少なくとも 1 つによって定義される治療を必要とする CLL/SLL:

  • -貧血および/または血小板減少症の発症または悪化によって明らかにされる進行性骨髄不全の証拠
  • 重度（左肋骨縁下6cm以上）、進行性または症候性脾腫
  • 巨大なリンパ節（最長直径が10cmを超える）、または進行性または症候性リンパ節腫脹
  • -2か月間で50％を超える増加を伴う進行性リンパ球増加症、または6か月未満のリンパ球倍加時間。 リンパ球倍加時間は、2 ～ 3 か月の観察期間にわたって 2 週間間隔で得られた絶対リンパ球数の線形回帰外挿によって得られます。 初期の血中リンパ球数が 30x10^9/L (30,000/uL) 未満の患者では、リンパ球倍加時間を単一のパラメーターとして使用して治療適応を決定するべきではありません。 さらに、CLL/SLL 以外のリンパ球増加症またはリンパ節腫脹に寄与する要因 (例、感染症、ステロイド投与) を除外する必要があります。

  • 次の疾患関連の症状または徴候のいずれか 1 つまたは複数として定義される全身症状:

    • 過去 6 か月以内に 10% を超える意図しない体重減少
    • 著しい疲労（すなわち、仕事や通常の活動ができない）
    • 華氏 100.5 度 (F) または摂氏 38 度 (C) を超える発熱は?他の感染の証拠がなければ2週間
  • 感染の形跡がない寝汗が 1 か月以上続く
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2
• -他のPI3K阻害剤（コパンリシブを除く）への以前の曝露は、治療中の任意の時点で耐性（無応答として定義される耐性[部分応答（PR）または完全応答（CR）として定義される応答]）がない場合は許容されます、または進行性疾患（ PD) PI3K 阻害剤による治療終了から 6 か月以内に奏効 (PR/CR) または病状が安定した後
• -研究およびフォローアップ手順を遵守し、書面によるインフォームドコンセントを提供する意欲と能力
• -出産の可能性のある女性被験者は、外科的に無菌である必要があり、閉経後（機関のガイドラインに従って）であるか、サイクル1の1日目の前7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならず、研究期間中およびいずれかの治験薬の最終投与から 4 か月後。 生殖能力のある男性は、治験期間中およびいずれかの治験薬の最終投与後 4 か月間、医学的に許容される避妊法を使用することに同意しない限り、参加できません。
• -患者は少なくとも2サイクルの治療を受けることが期待されなければなりません
• 患者は、治療を受けていない場合、90日以上の予想生存期間を持つべきです
• -総ビリルビン= <1.5 x正常上限（ULN）（ギルバート・ミューレングラハト症候群の患者または肝門部の圧縮性アデノパシーによる胆汁うっ滞の患者の場合、ULNの3倍未満）（研究治療を開始する前に7日以内に収集された)
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）= <2.5 x ULN（リンパ腫による肝臓の関与を伴う患者の場合は= <5 x ULN）（研究治療を開始する前に7日以内）
• -リパーゼ = < 1.5 x ULN (試験治療開始の 7 日以内)
• -糸球体濾過率 (GFR) >= 30 mL/分/1.73 m^2 腎疾患における食事の修正 (MDRD) 省略式によると (研究治療を開始する前に 7 日以内)。 目標に達していない場合、この評価は、MDRD 短縮式または 24 時間サンプリングのいずれかに従って、少なくとも 24 時間後に 1 回繰り返すことができます。 後の結果が許容範囲内にある場合は、代わりに包含基準を満たすために使用できます。
• -国際正規化比（INR）=<1.5および部分トロンボプラスチン時間（PTT）=<1.5 x ULN。 =< 1.5 x ULN の場合、INR の代わりにプロトロンビン時間 (PT) を使用できます (試験治療を開始する前に 7 日以内に収集)
• 血小板数 >= 75,000 /mm^3。 -リンパ腫性骨髄浸潤が確認された患者の場合、血小板数> = 50,000 / mm ^ 3（研究治療を開始する前に7日以内に収集）
• -ヘモグロビン（Hb）> = 8 g / dL（研究治療を開始する7日前までに収集）。 パック赤血球輸血またはエリスロポエチンは、検査収集の7日前までに投与しないでください
• -絶対好中球数（ANC）>= 1,000 / mm ^ 3（研究治療を開始する前に7日以内に収集）。 リンパ腫性骨髄浸潤が確認された患者の場合、ANC カウント >= 750/mm^3。 骨髄増殖因子は、検査収集の 7 日前までに投与しないでください。

除外基準:

• 染色体 17p 欠失、既知の p53 欠失、または正常な機能を損なう既知の p53 変異の存在
• -研究開始から21日以内の全身療法または放射線療法を含む以前の治療
• -2年以内のベンダムスチンによる前治療
• コパンリシブによる前治療
• イデラリシブまたは他の PI3K 阻害剤による前治療に対する耐性の文書化された証拠: 治療中の任意の時点で無応答 (部分応答 [PR] または完全応答 [CR] として定義される応答)、または応答 (PR /CR) または PI3K 阻害剤による治療終了から 6 か月以内の病状安定後
• -活動性の自己免疫疾患または以前の自己免疫疾患 過去6か月以内の全身免疫抑制を必要とする
• ヘモグロビン A1c > 8.5% として定義されるコントロール不良の糖尿病
• -中枢神経系の既知のリンパ腫性関与
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴。 -すべての患者は、地域の規制に従って、HIVの血液検査を使用して、治験薬の開始の28日前までにHIVのスクリーニングを受ける必要があります
• B型肝炎（B型肝炎ウイルス[HBV]）またはC型肝炎（C型肝炎ウイルス[HCV]）の感染。 すべての患者は、定期的な肝炎ウイルス検査パネルを使用して、治験薬開始の 28 日前までに HBV および HCV についてスクリーニングする必要があります。 B型肝炎表面抗原（HBsAg）またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）が陽性の患者は、HBV-デオキシリボ核酸（DNA）が陰性の場合に適格であり、これらの患者は予防的抗ウイルス療法を受ける必要があります。 抗HCV抗体が陽性の患者は、HCV-リボ核酸（RNA）が陰性の場合に適格となります

• -研究前3年以内の悪性腫瘍の以前または同時の病歴。 以下にリストされているものを超える例外は、主任研究者によって承認されなければなりません:

  • 非浸潤性子宮頸がん
  • 非黒色腫皮膚がん
  • 表在性膀胱がん (Ta [非浸潤性腫瘍]、Tis [上皮内がん] および T1 [固有層に浸潤する腫瘍])
  • 限局性前立腺がん
• -活動的で臨床的に深刻な感染症（>有害事象の共通用語基準[CTCAE]グレード2）
• -治験薬、治験薬クラス、または製剤中の賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症
• -24時間（h）の総尿タンパク質定量化によって評価される>= CTCAEグレード3のタンパク尿、または尿タンパク質によって推定される：無作為尿サンプルでのクレアチニン比> 3.5
• -国立がん研究所（NCI）よりも高い以前の治療による未解決の毒性-CTCAEグレード1は、脱毛症または感覚神経障害を除く以前の治療/手順に起因します。 褐色細胞腫の同時診断
• 妊娠中または授乳中の患者。 出産の可能性のある女性は、治療開始の最大7日前に妊娠検査を受けなければならず、陰性結果は治療開始前に文書化する必要があります
• -患者の研究への参加または研究結果の評価を妨げる可能性のある薬物乱用、医学的、心理的または社会的状態
• うっ血性心不全 > ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 2
• 不安定狭心症（安静時の狭心症）、新規狭心症（3ヶ月以内に発症したもの）
• 治験薬開始前6ヶ月以内の心筋梗塞
• -最適な医学的管理にもかかわらず、制御されていない動脈性高血圧症（治験責任医師の評価による）
• -脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント 研究治療開始前の3か月以内
• 治癒しない傷、潰瘍、または骨折
• 薬を必要とする発作性疾患の患者
• -出血素因の証拠または病歴がある患者。 -出血または出血イベント> = CTCAEグレード3 研究開始前の4週間以内 治療
• -不安定な、または患者の安全と研究におけるコンプライアンスを危険にさらす可能性のある病気または病状
• -同種骨髄または臓器移植を受けた歴史
• 抗不整脈療法（ベータ遮断薬またはジゴキシンは許可されています）
• -主要な外科的処置または重大な外傷（治験責任医師が判断した場合） 治療開始前28日以内、開放生検 治療開始前7日以内
• 15 mg プレドニゾンまたは同等の量を超える毎日の用量での全身連続コルチコステロイド療法は許可されていません。 患者は、局所または吸入コルチコステロイドを使用している可能性があります。 以前のコルチコステロイド療法は、少なくとも 7 日間は、コンピューター断層撮影法 (CT)/磁気共鳴画像法 (MRI) のスクリーニングを実施するために中止するか、許可された用量まで減らす必要があります。 患者が慢性的なコルチコステロイド療法を受けている場合は、スクリーニング前にコルチコステロイドを最大許容用量まで減量する必要があります。 患者は局所または吸入コルチコステロイドを使用している可能性があります
• CYP3A4阻害剤および誘導剤の使用。 コパンリシブは、主に CYP3A4 によって代謝されます。 したがって、CYP3A4 の強力な阻害剤（ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビルなど）と CYP3A4 の強力な誘導剤（リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョーンズワートなど）の併用は推奨されません。サイクル1の-14日目から治療終了まで許可