Бендамустин и ритуксимаб в комбинации с копанлисибом для лечения хронического лимфолейкоза или малой лимфоцитарной лимфомы

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ) не-17p с любым из трех следующих состояний:

  • Отсутствие предшествующей терапии, направленной на ХЛЛ/СЛЛ, и балл по кумулятивной шкале оценки заболеваемости (CIRS) >= 7
  • Возраст >= 65
  • По крайней мере, одна предыдущая направленная терапия ХЛЛ/СЛЛ с любой оценкой CIRS

• ХЛЛ/СЛЛ, требующие лечения в соответствии хотя бы с одним из следующих критериев, основанных на рекомендациях IWCLL 2018:

  • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии и/или тромбоцитопении.
  • Массивная (> 6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия
  • Массивные узлы (> 10 см в наибольшем диаметре) или прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия.
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% за 2-месячный период или время удвоения лимфоцитов < 6 мес. Время удвоения лимфоцитов может быть получено путем линейной регрессионной экстраполяции абсолютного количества лимфоцитов, полученного с интервалом в 2 недели в течение периода наблюдения от 2 до 3 месяцев. У пациентов с исходным количеством лимфоцитов в крови < 30x10^9/л (30 000/мкл) время удвоения лимфоцитов не следует использовать в качестве единственного параметра для определения показаний к лечению. Кроме того, следует исключить факторы, способствующие лимфоцитозу или лимфаденопатии, кроме ХЛЛ/СЛЛ (например, инфекция, прием стероидов).

  • Конституциональные симптомы, определяемые как любой 1 или более из следующих симптомов или признаков, связанных с заболеванием:

    • Непреднамеренная потеря веса > 10% в течение предыдущих 6 месяцев
    • Значительная усталость (т. е. неспособность работать или выполнять обычную деятельность)
    • Лихорадка > 100,5 градусов по Фаренгейту (F) или 38 градусов по Цельсию (C) для? 2 недели без других признаков инфекции
  • Ночная потливость в течение > 1 месяца без признаков инфекции
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Предыдущее воздействие других ингибиторов PI3K (за исключением копанлисиба) допустимо при условии отсутствия резистентности (резистентность определяется как отсутствие ответа [ответ определяется как частичный ответ (PR) или полный ответ (CR)]) в любое время во время терапии или прогрессирования заболевания ( PD) после любого ответа (PR/CR) или после стабилизации заболевания в течение 6 месяцев после окончания терапии ингибитором PI3K
• Готовность и способность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения, а также дать письменное информированное согласие
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть хирургически стерильны, находиться в постменопаузе (в соответствии с руководящими принципами учреждения) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до 1-го дня цикла и согласиться использовать приемлемую с медицинской точки зрения контрацепцию в течение всего периода исследования и для через 4 месяца после последней дозы любого исследуемого препарата. Мужчины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласятся использовать приемлемую с медицинской точки зрения контрацепцию в течение всего периода исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы любого исследуемого препарата.
• Ожидается, что пациенты получат не менее 2 циклов терапии.
• Пациенты должны иметь ожидаемую выживаемость при отсутствии лечения >= 90 дней.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) (< 3 x ULN для пациентов с синдромом Жильбера-Мейленграхта или для пациентов с холестазом из-за компрессионных аденопатий ворот печени) (собран не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения) )
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для пациентов с поражением печени лимфомой) (не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Липаза = < 1,5 x ВГН (не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 30 мл/мин/1,73 м^2 по сокращенной формуле «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD) (не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения). Если результат не соответствует целевому значению, эту оценку можно повторить один раз по крайней мере через 24 часа либо в соответствии с сокращенной формулой MDRD, либо путем отбора проб через 24 часа. Если более поздний результат находится в допустимом диапазоне, его можно использовать вместо этого для выполнения критериев включения.
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН. Протромбиновое время (ПВ) можно использовать вместо МНО, если =< 1,5 x ВГН (собранное не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения).
• Количество тромбоцитов >= 75 000/мм^3. Для пациентов с подтвержденной лимфоматозной инфильтрацией костного мозга количество тромбоцитов >= 50 000/мм^3 (собрано не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Гемоглобин (Hb) >= 8 г/дл (собран не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения). Переливание эритроцитарной массы или эритропоэтина не следует проводить менее чем за 7 дней до сбора крови на исследование.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3 (собрано не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения). У пациентов с подтвержденной лимфоматозной инфильтрацией костного мозга число АНК >= 750/мм^3. Миелоидные факторы роста не следует вводить менее чем за 7 дней до сдачи анализов.

Критерий исключения:

• Наличие делеции хромосомы 17p, известной делеции p53 или известной мутации p53, нарушающей нормальную функцию
• Предшествующее лечение, включая системную терапию или лучевую терапию в течение 21 дня после начала исследования.
• Предшествующее лечение бендамустином в течение 2 лет
• Предшествующее лечение копанлисибом
• Документированные доказательства резистентности к предшествующему лечению иделалисибом или другими ингибиторами PI3K, определяемые как: отсутствие ответа (ответ определяется как частичный ответ [PR] или полный ответ [CR]) в любое время во время терапии или прогрессирование (PD) после любого ответа (PR). /CR) или после стабилизации заболевания в течение 6 мес после окончания терапии ингибитором PI3K
• Активное аутоиммунное заболевание или предшествующее аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессии в течение последних 6 месяцев.
• Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как гемоглобин A1c> 8,5%
• Известное лимфоматозное поражение центральной нервной системы
• Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Все пациенты должны пройти скрининг на ВИЧ не позднее чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием анализа крови на ВИЧ в соответствии с местным законодательством.
• Гепатит B (вирус гепатита B [HBV]) или C (вирус гепатита C [HCV]). Все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием стандартной лабораторной панели по вирусам гепатита. Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или ядерное антитело к гепатиту В (HBcAb) будут иметь право на участие, если они отрицательные на HBV-дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). Эти пациенты должны получать профилактическую противовирусную терапию. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие, если они отрицательны на ВГС-рибонуклеиновую кислоту (РНК).

• Предыдущая или параллельная история злокачественных новообразований в течение 3 лет до исследования. Любые исключения, помимо перечисленных ниже, должны быть одобрены главным исследователем:

  • Рак шейки матки in situ
  • Немеланомный рак кожи
  • Поверхностный рак мочевого пузыря (Ta [неинвазивная опухоль], Tis [карцинома in situ] и T1 [опухоль прорастает в собственную пластинку])
  • Локализованный рак простаты
• Активные, клинически серьезные инфекции (> Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], степень 2)
• Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам в составе.
• Протеинурия >= CTCAE степени 3 по оценке общего белка мочи через 24 часа (ч) или по соотношению белок/креатинин мочи > 3,5 в случайной пробе мочи
• Неразрешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем класс 1 Национального института рака (NCI)-CTCAE, связанная с любой предшествующей терапией/процедурой, за исключением алопеции или сенсорной невропатии. Параллельный диагноз феохромоцитомы
• Беременные или кормящие пациенты. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность не позднее, чем за 7 дней до начала лечения, а отрицательный результат должен быть задокументирован до начала лечения.
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
• Застойная сердечная недостаточность > Класс 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес)
• Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение (по оценке исследователя)
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Незаживающая рана, язва или перелом кости
• Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в лечении
• Пациенты с признаками или историей геморрагического диатеза. Любое кровоизлияние или кровотечение >= CTCAE степени 3 в течение 4 недель до начала исследуемого лечения
• Любые заболевания или медицинские состояния, которые нестабильны или могут поставить под угрозу безопасность пациентов и их согласие на участие в исследовании.
• История получения аллогенной трансплантации костного мозга или органа
• Антиаритмическая терапия (разрешены бета-блокаторы или дигоксин)
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение (по оценке исследователя) менее чем за 28 дней до начала лечения, открытая биопсия менее чем за 7 дней до начала лечения
• Системная непрерывная терапия кортикостероидами в суточной дозе преднизолона выше 15 мг или его эквивалента не допускается. Пациенты могут использовать местные или ингаляционные кортикостероиды. Предыдущая терапия кортикостероидами должна быть прекращена или снижена до разрешенной дозы не менее чем за 7 дней с проведением скрининговой компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ). Если пациент постоянно находится на терапии кортикостероидами, перед скринингом дозу кортикостероидов следует снизить до максимально допустимой. Пациенты могут использовать местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Применение ингибиторов и индукторов CYP3A4. Копанлисиб в основном метаболизируется CYP3A4. Таким образом, одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, ритонавира, индинавира, нелфинавира и саквинавира) и сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, зверобоя продырявленного) не рекомендуется. разрешено с -14 дня цикла 1 до конца лечебного визита