Bendamustiini ja rituksimabi yhdistelmänä kopanlisibin kanssa kroonisen lymfosyyttisen leukemian tai pienen lymfosyyttisen lymfooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu, ei-17p del krooninen lymfaattinen leukemia (CLL) / pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL), jolla on jokin seuraavista kolmesta sairaudesta:

  • Ei aikaisempaa CLL/SLL-ohjattua hoitoa ja kumulatiivinen sairausluokitusasteikko (CIRS) >= 7
  • Ikä >= 65
  • Vähintään yksi aikaisempi CLL/SLL-ohjattu hoito millä tahansa CIRS-pisteellä

• CLL/SLL, jotka vaativat hoitoa vähintään yhdellä seuraavista kriteereistä IWCLL 2018 -ohjeiden mukaisesti:

  • Todisteet etenevästä luuytimen vajaatoiminnasta, joka ilmenee anemian ja/tai trombosytopenian kehittymisenä tai pahenemisena
  • Massiivinen (> 6 cm vasemman kylkiluun alapuolella), progressiivinen tai oireinen splenomegalia
  • Massiiviset solmut (> 10 cm pisin halkaisija) tai etenevä tai oireinen lymfadenopatia
  • Progressiivinen lymfosytoosi, jonka kasvu yli 50 % 2 kuukauden aikana tai lymfosyyttien kaksinkertaistumisaika < 6 kuukautta. Lymfosyyttien kaksinkertaistumisaika voidaan saada lineaarisella regressiolla ekstrapoloimalla absoluuttiset lymfosyyttimäärät, jotka on saatu 2 viikon välein 2-3 kuukauden havaintojakson aikana. Potilailla, joiden veren lymfosyyttien alkuarvo on < 30 x 10^9/l (30 000/ul), lymfosyyttien kaksinkertaistumisaikaa ei tule käyttää yhtenä parametrina hoitoaiheen määrittelyssä. Lisäksi muut tekijät, jotka vaikuttavat lymfosytoosiin tai lymfadenopatiaan kuin CLL/SLL (esim. infektio, steroidien antaminen), on suljettava pois.

  • Perustuslailliset oireet, jotka määritellään yhdeksi tai useammaksi seuraavista sairauteen liittyvistä oireista tai merkeistä:

    • Tahaton painonpudotus > 10 % viimeisen 6 kuukauden aikana
    • Huomattava väsymys (eli kyvyttömyys työskennellä tai suorittaa tavallisia toimintoja)
    • Kuume > 100,5 Fahrenheit-astetta (F) tai 38 celsiusastetta (C)? 2 viikkoa ilman muita merkkejä infektiosta
  • Yöhikoilu > 1 kuukauden ajan ilman merkkejä infektiosta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2
• Aikaisempi altistuminen muille PI3K-estäjille (paitsi kopanlisibille) on hyväksyttävää, jos ei ole resistenssiä (resistenssi määritellään vasteen puuttumiseksi [vaste määritellään osittaiseksi vasteeksi (PR) tai täydelliseksi vasteeksi (CR)]) milloin tahansa hoidon aikana tai etenevä sairaus ( PD) minkä tahansa vasteen (PR/CR) jälkeen tai stabiilin taudin jälkeen 6 kuukauden kuluessa PI3K-estäjähoidon päättymisestä
• Halu ja kyky noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä ja antaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden on oltava kirurgisesti steriilejä, postmenopausaaleja (laitoksen ohjeiden mukaan) tai heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen kiertoa 1 päivä 1 ja heidän on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä koko tutkimusjakson ajan ja 4 kuukautta kumman tahansa tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen. Lisääntymiskykyiset miehet eivät saa osallistua, elleivät he suostu käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä koko tutkimusjakson ajan ja 4 kuukauden ajan jommankumman tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.
• Potilaiden on odotettava saavan vähintään 2 hoitojaksoa
• Hoitamattomana potilaiden odotettavissa olevan eloonjäämisajan pitäisi olla >= 90 päivää
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (< 3 x ULN potilailla, joilla on Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä tai potilailla, joilla on kolestaasi maksan lonkan kompressiivisista adenopatioista) (kerätty enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista )
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN potilailla, joilla on maksan lymfooman aiheuttama vaikutus) (enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Lipaasi = < 1,5 x ULN (enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 munuaistaudin (MDRD) lyhennetyn kaavan mukaan (enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista). Jos tavoite ei saavuteta, tämä arviointi voidaan toistaa kerran vähintään 24 tunnin kuluttua joko MDRD-lyhennetyn kaavan mukaisesti tai 24 tunnin näytteenotolla. Jos myöhempi tulos on hyväksyttävällä alueella, sitä voidaan käyttää sen sijaan sisällyttämiskriteerien täyttämiseen
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 1,5 ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x ULN. Protrombiiniaikaa (PT) voidaan käyttää INR:n sijasta, jos = < 1,5 x ULN (kerätty enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Verihiutaleiden määrä >= 75 000 /mm^3. Potilailla, joilla on vahvistettu lymfomatoottinen luuytimen infiltraatio, verihiutaleiden määrä >= 50 000 /mm^3 (kerätty enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Hemoglobiini (Hb) >= 8 g/dl (kerätty enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista). Pakattu punasolusiirto tai erytropoietiini ei saa antaa alle 7 päivää ennen tutkimuksen keräämistä
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1 000/mm^3 (kerätty enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista). Potilailla, joilla on vahvistettu lymfomatoottinen luuytimen infiltraatio, ANC-luku >= 750/mm^3. Myelooisia kasvutekijöitä ei tulisi antaa alle 7 päivää ennen tutkimusta

Poissulkemiskriteerit:

• Kromosomin 17p deleetio, tunnettu p53-deleetio tai tunnettu p53-mutaatio, joka heikentää normaalia toimintaa
• Aikaisempi hoito, mukaan lukien systeeminen hoito tai sädehoito 21 päivän sisällä tutkimuksen aloittamisesta
• Aiempi hoito bendamustiinilla 2 vuoden sisällä
• Aiempi hoito kopanlisibilla
• Dokumentoitu näyttö resistenssistä aikaisemmalle idelalisibilla tai muilla PI3K-estäjillä määriteltynä: Ei vastetta (vaste määritellään osittaiseksi vasteeksi [PR] tai täydellinen vaste [CR]) milloin tahansa hoidon aikana tai eteneminen (PD) minkä tahansa vasteen jälkeen (PR) /CR) tai stabiilin taudin jälkeen 6 kuukauden kuluessa PI3K-estäjähoidon päättymisestä
• Aktiivinen autoimmuunisairaus tai aiempi autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä immunosuppressiota viimeisen 6 kuukauden aikana
• Huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus määritellään hemoglobiini A1c:ksi > 8,5 %
• Tunnettu keskushermoston lymfaattinen osallisuus
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. Kaikki potilaat on seulottava HIV:n varalta enintään 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista käyttämällä HIV-veritestiä paikallisten määräysten mukaisesti.
• Hepatiitti B (hepatiitti B virus [HBV]) tai C (hepatiitti C virus [HCV]) infektio. Kaikki potilaat on seulottava HBV:n ja HCV:n varalta 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista rutiininomaisen hepatiittiviruksen laboratoriopaneelin avulla. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti B -ydinvasta-aineelle (HBcAb), ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HBV-deoksiribonukleiinihapon (DNA) suhteen. Näiden potilaiden tulee saada profylaktista viruslääkitystä. Potilaat, jotka ovat positiivisia anti-HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HCV-ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.

• Aiemmat tai samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet 3 vuoden sisällä ennen tutkimusta. Päätutkijan on hyväksyttävä kaikki alla luetellut poikkeukset:

  • Kohdunkaulan karsinooma in situ
  • Ei-melanooma ihosyöpä
  • Pinnallinen virtsarakon syöpä (Ta [ei-invasiivinen kasvain], Tis [carcinoma in situ] ja T1 [kasvain tunkeutuu lamina propriaan])
  • Paikallinen eturauhassyöpä
• Aktiiviset, kliinisesti vakavat infektiot (> Haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE], luokka 2)
• Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle, tutkimuslääkeryhmälle tai valmisteen apuaineille
• Proteinuria >= CTCAE-aste 3 mitattuna 24 tunnin (h) kokonaisvirtsan proteiinin määrällä tai arvioituna virtsan proteiini:kreatiniinisuhteella > 3,5 satunnaisessa virtsanäytteessä
• Aiemmasta hoidosta saatu ratkaisematon toksisuus, joka on korkeampi kuin National Cancer Institute (NCI)-CTCAE luokka 1, johtuen mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta/toimenpiteestä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai sensorista neuropatiaa. Samanaikainen feokromosytooman diagnoosi
• Raskaana olevat tai imettävät potilaat. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä raskaustesti enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista ja negatiivinen tulos on dokumentoitava ennen hoidon aloittamista
• Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimuksen tuloksen arviointia
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta > New York Heart Associationin (NYHA) luokka 2
• Epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), äskettäin alkanut angina (aloitettu viimeisten 3 kuukauden aikana)
• Sydäninfarkti alle 6 kuukautta ennen testilääkkeen aloittamista
• Hallitsematon valtimoverenpaine optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta (tutkijan arvion mukaan)
• Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma
• Lääkitystä tarvitsevat potilaat, joilla on kohtaushäiriö
• Potilaat, joilla on näyttöä tai anamneesissa verenvuotodiateesi. Mikä tahansa verenvuoto >= CTCAE-aste 3 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Mikä tahansa sairaus tai lääketieteellinen tila, joka on epävakaa tai voi vaarantaa potilaiden turvallisuuden ja heidän osallistumisensa tutkimukseen
• Aiempi allogeeninen luuytimen tai elinsiirto
• Antiarytminen hoito (beetasalpaajat tai digoksiini ovat sallittuja)
• Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma (tutkijan arvioiden mukaan) alle 28 päivää ennen hoidon aloittamista, avaa biopsia alle 7 päivää ennen hoidon aloittamista
• Systeeminen jatkuva kortikosteroidihoito vuorokausiannoksella, joka on suurempi kuin 15 mg prednisonia tai vastaavaa, ei ole sallittu. Potilaat voivat käyttää paikallisia tai inhaloitavia kortikosteroideja. Aiempi kortikosteroidihoito on lopetettava tai vähennettävä sallittuun annokseen vähintään 7 päivän ajaksi seulontatietokonetomografialla (CT)/magneettikuvauksella (MRI). Jos potilas saa kroonista kortikosteroidihoitoa, kortikosteroidien annostus tulee laskea enimmäisannokseen ennen seulontaa. Potilaat voivat käyttää paikallisia tai inhaloitavia kortikosteroideja
• CYP3A4:n estäjien ja indusoijien käyttö. Kopanlisibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri ja sakinaviiri) ja voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien (esim. rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali) samanaikainen käyttö ei ole sallittu syklin 1 päivästä -14 hoitokäynnin loppuun saakka