Bendamustin a rituximab v kombinaci s copanlisibem k léčbě chronické lymfocytární leukémie nebo malého lymfocytárního lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená chronická lymfocytární leukémie (CLL)/small lymfocytární lymfom (SLL) bez 17p del s kterýmkoli ze tří následujících stavů:

  • Žádná předchozí řízená terapie CLL/SLL a skóre na stupnici CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) >= 7
  • Věk >= 65
  • Alespoň jedna předchozí terapie zaměřená na CLL/SLL s jakýmkoli skóre CIRS

• CLL/SLL vyžadující léčbu definovanou alespoň jedním z následujících kritérií na základě pokynů IWCLL 2018:

  • Důkaz progresivního selhání dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie a/nebo trombocytopenie
  • Masivní (> 6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie
  • Masivní uzliny (> 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie
  • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o > 50 % během 2 měsíců nebo s dobou zdvojnásobení lymfocytů < 6 měsíců. Dobu zdvojení lymfocytů lze získat lineární regresní extrapolací absolutních počtů lymfocytů získaných v intervalech 2 týdnů během období pozorování 2 až 3 měsíců. U pacientů s počátečním počtem lymfocytů v krvi < 30x10^9/l (30 000/ul) by čas zdvojnásobení lymfocytů neměl být používán jako jediný parametr k definování indikace léčby. Kromě toho by měly být vyloučeny faktory přispívající k lymfocytóze nebo lymfadenopatii jiné než CLL/SLL (např. infekce, podávání steroidů).

  • Konstituční příznaky, definované jako kterýkoli 1 nebo více z následujících příznaků nebo příznaků souvisejících s onemocněním:

    • Neúmyslná ztráta hmotnosti o > 10 % během předchozích 6 měsíců
    • Výrazná únava (tj. neschopnost pracovat nebo vykonávat obvyklé činnosti)
    • Horečky > 100,5 stupňů Fahrenheita (F) nebo 38 stupňů Celsia (C) pro? 2 týdny bez dalších známek infekce
  • Noční pocení po dobu > 1 měsíce bez známek infekce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Předchozí expozice jiným inhibitorům PI3K (kromě copanlisibu) je přijatelná za předpokladu, že neexistuje žádná rezistence (rezistence definovaná jako žádná odpověď [odpověď definovaná jako částečná odpověď (PR) nebo úplná odpověď (CR)]) kdykoli během terapie nebo progresivní onemocnění ( PD) po jakékoli odpovědi (PR/CR) nebo po stabilizovaném onemocnění do 6 měsíců od ukončení terapie inhibitorem PI3K
• Ochota a schopnost dodržovat studijní a následné postupy a dát písemný informovaný souhlas
• Ženy ve fertilním věku musí být chirurgicky sterilní, musí být po menopauze (podle institucionálních směrnic) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před cyklem 1 den 1 a musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné antikoncepce po celou dobu studie a po 4 měsíce po poslední dávce kteréhokoli studovaného léku. Muži s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nebudou souhlasit s používáním lékařsky přijatelné antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce některého ze studovaných léků
• U pacientů se musí očekávat, že dostanou alespoň 2 cykly terapie
• Pacienti by měli mít očekávané přežití, pokud nejsou léčeni, >= 90 dnů
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (< 3 x ULN u pacientů s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem nebo u pacientů s cholestázou způsobenou kompresivními adenopatiemi jaterního hilu) (odebíraný ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby )
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s postižením jater lymfomem) (ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Lipáza = < 1,5 x ULN (ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 podle zkráceného vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby). Pokud není na cíli, lze toto hodnocení jednou zopakovat po minimálně 24 hodinách buď podle zkráceného vzorce MDRD, nebo 24hodinovým vzorkováním. Pokud je pozdější výsledek v přijatelném rozsahu, může být místo toho použit ke splnění kritérií pro zařazení
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 a parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ULN. Protrombinový čas (PT) lze použít místo INR, pokud =< 1,5 x ULN (shromážděno ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3. U pacientů s potvrzenou lymfomatózní infiltrací kostní dřeně, počet krevních destiček >= 50 000/mm^3 (shromážděno ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Hemoglobin (Hb) >= 8 g/dl (odebíraný ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby). Balená transfuze červených krvinek nebo erytropoetin by neměly být podány méně než 7 dní před odběrem vyšetření
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3 (shromážděno ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby). U pacientů s potvrzenou lymfomatózní infiltrací kostní dřeně počet ANC >= 750/mm^3. Myeloidní růstové faktory by neměly být podávány méně než 7 dní před odběrem vyšetření

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost delece chromozomu 17p, známá delece p53 nebo známá mutace p53, která narušuje normální funkci
• Předchozí léčba včetně systémové terapie nebo radioterapie do 21 dnů od zahájení studie
• Předchozí léčba bendamustinem do 2 let
• Předchozí léčba copanlisibem
• Zdokumentovaný důkaz rezistence na předchozí léčbu idelalisibem nebo jinými inhibitory PI3K definovaný jako: Žádná odpověď (odpověď definovaná jako částečná odpověď [PR] nebo úplná odpověď [CR]) kdykoli během terapie nebo progrese (PD) po jakékoli odpovědi (PR /CR) nebo po stabilizovaném onemocnění do 6 měsíců od ukončení terapie inhibitorem PI3K
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo předchozí autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresi během posledních 6 měsíců
• Špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako hemoglobin A1c > 8,5 %
• Známé lymfomatózní postižení centrálního nervového systému
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HIV až 28 dní před zahájením studie s použitím krevního testu na HIV podle místních předpisů
• Infekce hepatitidou B (virovou hepatitidou B [HBV]) nebo C (virovou hepatitidou C [HCV]). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV až 28 dní před zahájením studie s použitím rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy. Pacienti pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) budou vhodní, pokud budou negativní na HBV-deoxyribonukleovou kyselinu (DNA), tito pacienti by měli dostávat profylaktickou antivirovou léčbu. Pacienti pozitivní na protilátky proti HCV budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV-ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Předchozí nebo souběžná anamnéza malignit během 3 let před studiem. Jakékoli výjimky kromě těch, které jsou uvedeny níže, musí schválit hlavní zkoušející:

  • Karcinom děložního čípku in situ
  • Nemelanomová rakovina kůže
  • Povrchová rakovina močového měchýře (Ta [neinvazivní nádor], Tis [karcinom in situ] a T1 [nádor invaduje lamina propria])
  • Lokalizovaná rakovina prostaty
• Aktivní, klinicky závažné infekce (> Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [CTCAE] stupeň 2)
• Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulaci
• Proteinurie >= CTCAE stupně 3 hodnocená 24hodinovou (h) kvantifikací celkové bílkoviny v moči nebo odhadnutá poměrem bílkovin v moči : kreatininu > 3,5 na náhodném vzorku moči
• Nevyřešená toxicita z předchozí léčby vyšší než stupeň 1 National Cancer Institute (NCI)-CTCAE přisuzovaná jakékoli předchozí léčbě/postupu s výjimkou alopecie nebo senzorické neuropatie. Souběžná diagnóza feochromocytomu
• Těhotné nebo kojící pacientky. Ženám ve fertilním věku musí být proveden těhotenský test maximálně 7 dní před zahájením léčby a negativní výsledek musí být zdokumentován před zahájením léčby
• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledku studie
• Městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třída 2
• Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců)
• Infarkt myokardu méně než 6 měsíců před zahájením testovaného léku
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory optimální léčbě (podle hodnocení zkoušejícího)
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky
• Pacienti s prokázanou nebo anamnézou krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda >= CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před začátkem studijní léčby
• Jakákoli nemoc nebo zdravotní stav, které jsou nestabilní nebo by mohly ohrozit bezpečnost pacientů a jejich dodržování ve studii
• Anamnéza po alogenní transplantaci kostní dřeně nebo orgánu
• Antiarytmická léčba (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny)
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (podle posouzení zkoušejícího) méně než 28 dnů před zahájením léčby, otevřená biopsie méně než 7 dnů před zahájením léčby
• Systémová kontinuální léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu není povolena. Pacienti mohou užívat topické nebo inhalační kortikosteroidy. Předchozí léčba kortikosteroidy musí být zastavena nebo snížena na povolenou dávku alespoň na 7 dní provedením screeningové počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MRI). Pokud je pacient na chronické léčbě kortikosteroidy, kortikosteroidy by měly být před screeningem sníženy na maximální povolenou dávku. Pacienti mohou užívat topické nebo inhalační kortikosteroidy
• Použití inhibitorů a induktorů CYP3A4. Copanlisib je primárně metabolizován CYP3A4. Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a silných induktorů CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, St. povoleno ode dne -14 1. cyklu do konce léčebné návštěvy