Bendamustine en Rituximab in combinatie met Copanlisib voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd, non-17p del chronische lymfatische leukemie (CLL)/klein lymfatisch lymfoom (SLL) met een van de volgende drie aandoeningen:

  • Geen eerdere CLL/SLL-gerichte therapie en Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)-score >= 7
  • Leeftijd >= 65
  • Ten minste één eerdere op CLL/SLL gerichte therapie met een willekeurige CIRS-score

• CLL/SLL waarvoor behandeling nodig is, zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende criteria op basis van de IWCLL 2018-richtlijnen:

  • Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede en/of trombocytopenie
  • Massieve (> 6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie
  • Massieve knooppunten (> 10 cm langste diameter), of progressieve of symptomatische lymfadenopathie
  • Progressieve lymfocytose met een toename van > 50% over een periode van 2 maanden of lymfocytverdubbelingstijd van < 6 maanden. De lymfocytenverdubbelingstijd kan worden verkregen door lineaire regressie-extrapolatie van het absolute aantal lymfocyten, verkregen met tussenpozen van 2 weken gedurende een observatieperiode van 2 tot 3 maanden. Bij patiënten met initiële bloedlymfocytentellingen van < 30x10^9/L (30.000/uL) mag de lymfocytenverdubbelingstijd niet worden gebruikt als een enkele parameter om de behandelingsindicatie te bepalen. Bovendien moeten factoren die bijdragen aan lymfocytose of lymfadenopathie anders dan CLL/SLL (bijv. infectie, toediening van steroïden) worden uitgesloten

  • Constitutionele symptomen, gedefinieerd als een of meer van de volgende ziektegerelateerde symptomen of tekenen:

    • Onbedoeld gewichtsverlies van > 10% in de afgelopen 6 maanden
    • Aanzienlijke vermoeidheid (dwz onvermogen om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren)
    • Koorts > 100,5 graden Fahrenheit (F) of 38 graden Celsius (C) voor? 2 weken zonder ander bewijs van infectie
  • Nachtelijk zweten gedurende > 1 maand zonder tekenen van infectie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Eerdere blootstelling aan andere PI3K-remmers (behalve copanlisib) is acceptabel mits er geen resistentie is (resistentie gedefinieerd als geen respons [respons gedefinieerd als partiële respons (PR) of complete respons (CR)]) op enig moment tijdens de therapie, of progressieve ziekte ( PD) na enige respons (PR/CR) of na stabiele ziekte binnen 6 maanden na het einde van de therapie met een PI3K-remmer
• Bereidheid en bekwaamheid om studie- en follow-upprocedures na te leven en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal zijn (volgens de richtlijnen van de instelling), of moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 en ermee instemmen medisch aanvaardbare anticonceptie te gebruiken gedurende de onderzoeksperiode en voor 4 maanden na de laatste dosis van een van de onderzoeksgeneesmiddelen. Mannen met voortplantingsvermogen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee instemmen medisch aanvaardbare anticonceptie te gebruiken gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van een van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Van patiënten moet worden verwacht dat ze ten minste 2 therapiecycli krijgen
• Patiënten zouden, indien onbehandeld, een verwachte overleving van >= 90 dagen moeten hebben
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (< 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert-Meulengracht of voor patiënten met cholestase als gevolg van compressie-adenopathieën van de leverhilus) (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling verzameld )
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met leverbetrokkenheid door lymfoom) (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling)
• Lipase =< 1,5 x ULN (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling)
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 volgens de afgekorte formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling). Indien niet op doel, kan deze evaluatie één keer worden herhaald na ten minste 24 uur, hetzij volgens de verkorte MDRD-formule, hetzij door middel van 24-uurs bemonstering. Als het latere resultaat binnen een acceptabel bereik valt, kan het in plaats daarvan worden gebruikt om aan de opnamecriteria te voldoen
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN. Protrombinetijd (PT) kan worden gebruikt in plaats van INR als =< 1,5 x ULN (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling verzameld)
• Aantal bloedplaatjes >= 75.000 /mm^3. Voor patiënten met bevestigde lymfomateuze beenmerginfiltratie, aantal bloedplaatjes >= 50.000 /mm^3 (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling verzameld)
• Hemoglobine (Hb) >= 8 g/dL (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling verzameld). Verpakte transfusie van rode bloedcellen of erytropoëtine mag niet minder dan 7 dagen vóór de afname van het onderzoek worden gegeven
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000/mm^3 (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling verzameld). Voor patiënten met bevestigde lymfomateuze beenmerginfiltratie, ANC-telling >= 750/mm^3. Myeloïde groeifactoren mogen niet minder dan 7 dagen voor de afname van het examen worden gegeven

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van chromosoom 17p-deletie, bekende p53-deletie of bekende p53-mutatie die de normale functie schaadt
• Voorafgaande behandeling inclusief systemische therapie of radiotherapie binnen 21 dagen na aanvang van de studie
• Eerdere behandeling met bendamustine binnen 2 jaar
• Voorafgaande behandeling met copanlisib
• Gedocumenteerd bewijs van resistentie tegen eerdere behandeling met idelalisib of andere PI3K-remmers, gedefinieerd als: Geen respons (respons gedefinieerd als gedeeltelijke respons [PR] of volledige respons [CR]) op enig moment tijdens de therapie, of Progressie (PD) na enige respons (PR /CR) of na stabiele ziekte binnen 6 maanden na het einde van de therapie met een PI3K-remmer
• Actieve auto-immuunziekte of eerdere auto-immuunziekte waarvoor systemische immunosuppressie nodig was in de afgelopen 6 maanden
• Slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als hemoglobine A1c > 8,5%
• Bekende lymfomateuze betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Alle patiënten moeten tot 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel worden gescreend op hiv met behulp van een bloedtest op hiv volgens de lokale regelgeving
• Hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV]) of C (hepatitis C-virus [HCV]) infectie. Alle patiënten moeten worden gescreend op HBV en HCV tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie met behulp van het routinematige hepatitisvirus laboratoriumpanel. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA). Deze patiënten moeten profylactische antivirale therapie krijgen. Patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Eerdere of gelijktijdige geschiedenis van maligniteiten binnen 3 jaar voorafgaand aan het onderzoek. Alle uitzonderingen die hieronder worden vermeld, moeten worden goedgekeurd door de hoofdonderzoeker:

  • Baarmoederhalskanker in situ
  • Niet-melanome huidkanker
  • Oppervlakkige blaaskanker (Ta [niet-invasieve tumor], Tis [carcinoom in situ] en T1 [tumor dringt lamina propria binnen])
  • Gelokaliseerde prostaatkanker
• Actieve, klinisch ernstige infecties (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 2)
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering
• Proteïnurie van >= CTCAE graad 3 zoals bepaald door een 24 uur (uur) totale urine eiwit kwantificering of geschat door urine eiwit:creatinine ratio > 3,5 op een willekeurig urinemonster
• Onopgeloste toxiciteit van eerdere therapie hoger dan National Cancer Institute (NCI)-CTCAE graad 1 toegeschreven aan eerdere therapie/procedure met uitzondering van alopecia of sensorische neuropathie. Gelijktijdige diagnose van feochromocytoom
• Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet maximaal 7 dagen voor aanvang van de behandeling een zwangerschapstest worden uitgevoerd en voor aanvang van de behandeling moet een negatief resultaat worden gedocumenteerd
• Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van het onderzoeksresultaat kunnen belemmeren
• Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de laatste 3 maanden)
• Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor de start van het testgeneesmiddel
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimale medische behandeling (volgens beoordeling van de onderzoeker)
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Patiënten met epilepsie die medicatie nodig hebben
• Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding >= CTCAE graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Elke ziekte of medische aandoening die onstabiel is of de veiligheid van de patiënten en hun therapietrouw in het onderzoek in gevaar kan brengen
• Voorgeschiedenis van een allogene beenmerg- of orgaantransplantatie
• Anti-aritmische therapie (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan)
• Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel (zoals beoordeeld door de onderzoeker) minder dan 28 dagen voor aanvang van de behandeling, open biopsie minder dan 7 dagen voor aanvang van de behandeling
• Systemische continue therapie met corticosteroïden met een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of equivalent is niet toegestaan. Patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken. Eerdere behandeling met corticosteroïden moet worden gestopt of teruggebracht tot de toegestane dosis gedurende ten minste 7 dagen na het uitvoeren van de screening computertomografie (CT)/magnetic resonance imaging (MRI). Als een patiënt chronisch met corticosteroïden wordt behandeld, moeten corticosteroïden vóór de screening worden gedeëscaleerd tot de maximaal toegestane dosis. Patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken
• Gebruik van CYP3A4-remmers en -inductoren. Copanlisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Daarom is gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) niet toegestaan. toegestaan ​​vanaf dag -14 van cyclus 1 tot het einde van het behandelingsbezoek