Bendamustine och Rituximab i kombination med Copanlisib för behandling av kronisk lymfatisk leukemi eller litet lymfocytiskt lymfom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad, icke-17p del kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatiska lymfom (SLL) med något av följande tre tillstånd:

  • Ingen tidigare CLL/SLL riktad terapi och Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) poäng >= 7
  • Ålder >= 65
  • Minst en tidigare CLL/SLL-styrd terapi med någon CIRS-poäng

• KLL/SLL som kräver behandling enligt definitionen av minst ett av följande kriterier baserat på IWCLL 2018:s riktlinjer:

  • Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras genom utveckling av, eller försämring av, anemi och/eller trombocytopeni
  • Massiv (> 6 cm under vänster kustmarginal), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massiva noder (> 10 cm i längsta diameter), eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytos med en ökning på > 50 % under en 2-månadersperiod eller lymfocytfördubblingstid på < 6 månader. Lymfocytfördubblingstid kan erhållas genom linjär regressionsextrapolering av absoluta lymfocytantal erhållna med 2 veckors intervall under en observationsperiod på 2 till 3 månader. Hos patienter med initialt blodlymfocytantal på < 30x10^9/L (30 000/uL), bör lymfocytfördubblingstid inte användas som en enda parameter för att definiera behandlingsindikation. Dessutom bör andra faktorer som bidrar till lymfocytos eller lymfadenopati än KLL/SLL (t.ex. infektion, steroidadministrering) uteslutas

  • Konstitutionella symtom, definierade som ett eller flera av följande sjukdomsrelaterade symtom eller tecken:

    • Oavsiktlig viktminskning med > 10 % under de senaste 6 månaderna
    • Betydande trötthet (dvs oförmåga att arbeta eller utföra vanliga aktiviteter)
    • Feber > 100,5 grader Fahrenheit (F) eller 38 grader Celsius (C) för? 2 veckor utan andra tecken på infektion
  • Nattliga svettningar i > 1 månad utan tecken på infektion
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Tidigare exponering för andra PI3K-hämmare (förutom copanlisib) är acceptabel förutsatt att det inte finns någon resistens (resistens definierad som inget svar [svar definieras som partiellt svar (PR) eller fullständigt svar (CR)]) vid någon tidpunkt under behandlingen, eller progressiv sjukdom ( PD) efter något svar (PR/CR) eller efter stabil sjukdom inom 6 månader från slutet av behandlingen med en PI3K-hämmare
• Vilja och förmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner samt ge skriftligt informerat samtycke
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara kirurgiskt sterila, vara postmenopausala (enligt institutionella riktlinjer) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före cykel 1 dag 1 och samtycka till att använda medicinskt godtagbar preventivmedel under studieperioden och för 4 månader efter den sista dosen av endera studieläkemedlet. Män med reproduktionspotential får inte delta om de inte går med på att använda medicinskt godtagbara preventivmedel under hela studieperioden och i 4 månader efter den sista dosen av endera studieläkemedlet
• Patienter måste förväntas få minst 2 behandlingscykler
• Patienter bör ha en förväntad överlevnad om obehandlad på >= 90 dagar
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (< 3 x ULN för patienter med Gilbert-Meulengrachts syndrom eller för patienter med kolestas på grund av kompressiva adenopatier i leverhilum) (samlas inte mer än 7 dagar innan studiebehandling påbörjas )
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med leverpåverkan av lymfom) (högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Lipas =< 1,5 x ULN (högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 enligt den förkortade formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (inte mer än 7 dagar innan studiebehandling påbörjas). Om den inte är i mål kan denna utvärdering upprepas en gång efter minst 24 timmar, antingen enligt MDRD:s förkortade formel eller genom 24 timmars provtagning. Om det senare resultatet ligger inom acceptabelt intervall kan det användas för att uppfylla inkluderingskriterierna istället
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN. Protrombintid (PT) kan användas istället för INR om =< 1,5 x ULN (samlas inte mer än 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Trombocytantal >= 75 000 /mm^3. För patienter med bekräftad lymfomatös benmärgsinfiltration, trombocytantal >= 50 000 /mm^3 (samlas inte mer än 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Hemoglobin (Hb) >= 8 g/dL (uppsamlat högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas). Transfusion av packade röda blodkroppar eller erytropoietin ska inte ges mindre än 7 dagar före provtagningen
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000/mm^3 (uppsamlat högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas). För patienter med bekräftad lymfomatös benmärgsinfiltration, ANC-tal >= 750/mm^3. Myeloida tillväxtfaktorer bör inte ges mindre än 7 dagar före tentamen

Exklusions kriterier:

• Förekomst av kromosom 17p deletion, känd p53 deletion eller känd p53 mutation som försämrar normal funktion
• Tidigare behandling inklusive systemisk terapi eller strålbehandling inom 21 dagar efter studiestart
• Tidigare behandling med bendamustin inom 2 år
• Tidigare behandling med copanlisib
• Dokumenterade bevis på resistens mot tidigare behandling med idelalisib eller andra PI3K-hämmare definierade som: Inget svar (svar definierat som partiellt svar [PR] eller fullständigt svar [CR]) vid någon tidpunkt under behandlingen, eller Progression (PD) efter något svar (PR) /CR) eller efter stabil sjukdom inom 6 månader från slutet av behandlingen med en PI3K-hämmare
• Aktiv autoimmun sjukdom eller tidigare autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppression under de senaste 6 månaderna
• Dåligt kontrollerad diabetes mellitus definierad som hemoglobin A1c > 8,5 %
• Känd lymfomatös involvering av det centrala nervsystemet
• Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Alla patienter måste screenas för HIV upp till 28 dagar innan studieläkemedlet börjar använda ett blodprov för HIV enligt lokala bestämmelser
• Hepatit B (hepatit B virus [HBV]) eller C (hepatit C virus [HCV]) infektion. Alla patienter måste screenas för HBV och HCV upp till 28 dagar innan studieläkemedlet påbörjas med hjälp av den rutinmässiga laboratoriepanelen för hepatitvirus. Patienter som är positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) kommer att vara berättigade om de är negativa för HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA), dessa patienter bör få profylaktisk antiviral behandling. Patienter som är positiva för anti-HCV-antikroppar kommer att vara berättigade om de är negativa för HCV-ribonukleinsyra (RNA)

• Tidigare eller samtidig historia av maligniteter inom 3 år före studien. Alla undantag utöver de som anges nedan måste godkännas av huvudutredaren:

  • Livmoderhalscancer in situ
  • Icke-melanom hudcancer
  • Ytlig blåscancer (Ta [icke-invasiv tumör], Tis [karcinom in situ] och T1 [tumör invaderar lamina propria])
  • Lokaliserad prostatacancer
• Aktiva, kliniskt allvarliga infektioner (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2)
• Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringen
• Proteinuri av >= CTCAE grad 3 bedömd genom en 24 timmars (h) total urinproteinkvantifiering eller uppskattad genom urinprotein: kreatininförhållande > 3,5 på ett slumpmässigt urinprov
• Olöst toxicitet från tidigare behandling högre än National Cancer Institute (NCI)-CTCAE grad 1 tillskriven någon tidigare terapi/procedur exklusive alopeci eller sensorisk neuropati. Samtidig diagnos av feokromocytom
• Gravida eller ammande patienter. Kvinnor i fertil ålder ska genomgå ett graviditetstest max 7 dagar innan behandlingsstart och ett negativt resultat ska dokumenteras innan behandling påbörjas
• Missbruk av droger, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultatet
• Kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2
• Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna)
• Hjärtinfarkt mindre än 6 månader före start av testläkemedlet
• Okontrollerad arteriell hypertoni trots optimal medicinsk behandling (enligt utredarens bedömning)
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas
• Icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Patienter med krampanfall som kräver medicin
• Patienter med tecken på eller historia av blödande diates. Varje blödning eller blödningshändelse >= CTCAE grad 3 inom 4 veckor före start av studiebehandling
• Alla sjukdomar eller medicinska tillstånd som är instabila eller kan äventyra patienternas säkerhet och deras efterlevnad i studien
• Historik av att ha fått en allogen benmärgs- eller organtransplantation
• Antiarytmisk behandling (betablockerare eller digoxin är tillåtna)
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada (enligt utredarens bedömning) mindre än 28 dagar före behandlingsstart, öppen biopsi mindre än 7 dagar före behandlingsstart
• Systemisk kontinuerlig kortikosteroidbehandling med en daglig dos högre än 15 mg prednison eller motsvarande är inte tillåten. Patienter kan använda topikala eller inhalerade kortikosteroider. Tidigare kortikosteroidbehandling måste avbrytas eller reduceras till den tillåtna dosen i minst 7 dagar genom att utföra screening av datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT). Om en patient går på kronisk kortikosteroidbehandling, bör kortikosteroiderna deeskaleras till den maximalt tillåtna dosen före screeningen. Patienter kan använda topikala eller inhalerade kortikosteroider
• Användning av CYP3A4-hämmare och inducerare. Copanlisib metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Därför är samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir) och starka inducerare av CYP3A4 (t. tillåtet från dag -14 i cykel 1 till slutet av behandlingsbesöket