만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구성 림프종 치료를 위한 코판리십과의 병용 벤다무스틴 및 리툭시맙

포함 기준:

• 조직학적으로 확인된 비-17p del 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL)과 다음 세 가지 조건 중 하나:

  • 이전 CLL/SLL 지정 요법 없음 및 CIRS(Cumulative Illness Rating Scale) 점수 >= 7
  • 나이 >= 65
  • CIRS 점수와 관계없이 적어도 하나의 이전 CLL/SLL 지시 요법

• IWCLL 2018 지침에 따라 다음 기준 중 하나 이상에 의해 정의된 치료가 필요한 CLL/SLL:

  • 빈혈 및/또는 혈소판감소증의 발병 또는 악화로 나타나는 진행성 골수부전의 증거
  • 대규모(왼쪽 늑골 가장자리 아래 > 6cm), 진행성 또는 증상성 비장 비대
  • 거대한 림프절(가장 긴 직경 > 10cm) 또는 진행성 또는 증상성 림프절병증
  • 2개월 동안 50% 이상 증가한 진행성 림프구증가증 또는 6개월 미만의 림프구 배가 시간. 림프구 배가 시간은 2~3개월의 관찰 기간 동안 2주 간격으로 얻은 절대 림프구 수의 선형 회귀 외삽으로 얻을 수 있습니다. 초기 혈액 림프구 수가 30x10^9/L(30,000/uL) 미만인 환자의 경우 림프구 배가 시간을 치료 적응증을 정의하는 단일 매개변수로 사용해서는 안 됩니다. 또한 CLL/SLL 이외의 림프구증가증 또는 림프절병증에 기여하는 요인(예: 감염, 스테로이드 투여)을 배제해야 합니다.

  • 다음 질병 관련 증상 또는 징후 중 하나 이상으로 정의되는 전신 증상:

    • 지난 6개월 동안 의도하지 않은 > 10%의 체중 감소
    • 상당한 피로(즉, 일을 하거나 일상적인 활동을 수행할 수 없음)
    • 발열 > 화씨 100.5도(F) 또는 섭씨 38도(C)? 감염의 다른 증거가 없는 2주
  • 감염의 증거 없이 > 1개월 동안 식은땀
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 =< 2
• 다른 PI3K 억제제(copanlisib 제외)에 대한 이전 노출은 치료 중 언제든지 저항성(무반응[부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR)으로 정의되는 반응]으로 정의되는 저항성)이 없거나 진행성 질환이 없는 경우 허용됩니다. PD) 모든 반응(PR/CR) 후 또는 PI3K 억제제로 치료 종료 후 6개월 이내에 안정적인 질병 후
• 연구 및 후속 절차를 준수하고 서면 동의서를 제공할 의지와 능력
• 가임 여성 피험자는 외과적으로 불임 상태이거나 폐경 후이거나(기관 지침에 따름) 또는 주기 1일 1일 전 7일 이내에 혈청 임신 검사가 음성이어야 하고 연구 기간 동안 의학적으로 허용되는 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 두 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월. 가임 남성은 연구 기간 내내 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월 동안 의학적으로 허용되는 피임법을 사용하는 데 동의하지 않는 한 참여하지 않을 수 있습니다.
• 환자는 최소 2주기의 치료를 받을 것으로 예상되어야 합니다.
• 환자는 90일 이상 치료받지 않은 경우 예상 생존 기간을 가져야 합니다.
• 총 빌리루빈 = < 1.5 x 정상 상한치(ULN)(Gilbert-Meulengracht 증후군 환자 또는 간문의 압축성 샘병증으로 인한 담즙 정체가 있는 환자의 경우 < 3 x ULN)(연구 치료 시작 전 7일 이내에 수집됨) )
• ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) =< 2.5 x ULN(=< 5 x ULN 림프종 간 침범 환자의 경우)(연구 치료 시작 전 7일 이내)
• 리파아제 =< 1.5 x ULN(연구 치료 시작 전 7일 이내)
• 사구체 여과율(GFR) >= 30mL/분/1.73 MDRD(Modification of Diet in Renal Disease) 약식에 따른 m^2(연구 치료 시작 전 7일 이내). 목표에 도달하지 않은 경우 이 평가는 MDRD 약식 공식에 따라 또는 24시간 샘플링에 따라 최소 24시간 후에 한 번 반복할 수 있습니다. 나중 결과가 허용 가능한 범위 내에 있으면 대신 포함 기준을 충족하는 데 사용할 수 있습니다.
• 국제 표준화 비율(INR) =< 1.5 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) =< 1.5 x ULN. 프로트롬빈 시간(PT)은 =< 1.5 x ULN(연구 치료 시작 전 7일 이내에 수집)인 경우 INR 대신 사용할 수 있습니다.
• 혈소판 수 >= 75,000 /mm^3. 림프종성 골수 침윤이 확인된 환자의 경우, 혈소판 수 >= 50,000 /mm^3(연구 치료 시작 전 7일 이내에 수집됨)
• 헤모글로빈(Hb) >= 8g/dL(연구 치료 시작 전 7일 이내에 수집됨). 포장 적혈구 수혈 또는 에리스로포이에틴은 검사 수집 전 7일 이내에 제공해서는 안 됩니다.
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1,000/mm^3(연구 치료 시작 전 7일 이내에 수집됨). 림프종성 골수 침윤이 확인된 환자의 경우 ANC 수 >= 750/mm^3. 골수 성장 인자는 검사 수집 전 7일 이내에 투여해서는 안 됩니다.

제외 기준:

• 정상적인 기능을 손상시키는 염색체 17p 결실, 알려진 p53 결실 또는 알려진 p53 돌연변이의 존재
• 연구 개시 21일 이내에 전신 요법 또는 방사선 요법을 포함한 선행 치료
• 2년 이내에 벤다무스틴을 사용한 선행 치료
• 코판리십으로 사전 치료
• 다음과 같이 정의된 이델라리시브 또는 기타 PI3K 억제제를 사용한 이전 치료에 대한 내성의 문서화된 증거: 치료 중 언제든지 반응 없음(부분 반응[PR] 또는 완전 반응[CR]으로 정의된 반응) /CR) 또는 PI3K 억제제로 치료 종료 후 6개월 이내에 안정적인 질병 후
• 활동성 자가면역질환 또는 지난 6개월 이내에 전신적 면역억제가 필요한 자가면역질환
• 헤모글로빈 A1c > 8.5%로 정의되는 제대로 조절되지 않는 진성 당뇨병
• 중추 신경계의 알려진 림프종 침범
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력. 모든 환자는 현지 규정에 따라 HIV에 대한 혈액 검사를 사용하여 연구 약물을 시작하기 최대 28일 전에 HIV 검사를 받아야 합니다.
• B형 간염(B형 간염 바이러스[HBV]) 또는 C형 간염(C형 간염 바이러스[HCV]) 감염. 모든 환자는 일상적인 간염 바이러스 실험실 패널을 사용하여 연구 약물 시작 28일 전까지 HBV 및 HCV에 대해 선별 검사를 받아야 합니다. B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 B형 간염 코어 항체(HBcAb)에 대해 양성인 환자는 HBV-데옥시리보핵산(DNA)에 대해 음성인 경우 자격이 있으며 이러한 환자는 예방적 항바이러스 요법을 받아야 합니다. 항-HCV 항체에 대해 양성인 환자는 HCV-리보핵산(RNA)에 대해 음성인 경우 자격이 있습니다.

• 연구 전 3년 이내의 악성 종양의 이전 또는 동시 이력. 아래 나열된 것 이외의 모든 예외는 책임 연구원의 승인을 받아야 합니다.

  • 제자리 자궁경부 암종
  • 비흑색종 피부암
  • 표재성 방광암(Ta[비침습성 종양], Tis[상피내 암종] 및 T1[종양이 고유층을 침범함])
  • 국소 전립선 암
• 활동성, 임상적으로 심각한 감염(> 부작용에 대한 공통 용어 기준[CTCAE] 등급 2)
• 임의의 연구 약물, 연구 약물 부류 또는 제형의 부형제에 대해 알려진 과민성
• 24시간(h) 총 요단백 정량화로 평가하거나 요단백으로 추정한 CTCAE 3등급 이상의 단백뇨: 무작위 소변 샘플에서 크레아티닌 비율 > 3.5
• 탈모증 또는 감각 신경병증을 제외한 이전 치료/시술에 기인한 National Cancer Institute(NCI)-CTCAE 등급 1보다 높은 이전 치료의 미해결 독성. 갈색 세포종의 동시 진단
• 임신 또는 수유중인 환자. 가임 여성은 치료 시작 최대 7일 전에 임신 검사를 받아야 하며, 치료 시작 전에 음성 결과를 기록해야 합니다.
• 약물 남용, 환자의 연구 참여 또는 연구 결과 평가를 방해할 수 있는 의학적, 심리적 또는 사회적 상태
• 울혈성 심부전 > 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 2
• 불안정형 협심증(안정시 협심증 증상), 새로 발생한 협심증(지난 3개월 이내에 시작됨)
• 시험약 시작 전 6개월 미만의 심근경색
• 최적의 의학적 관리에도 불구하고 조절되지 않는 동맥 고혈압(조사자의 평가에 따름)
• 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 뇌혈관 사고(일과성 허혈 발작 포함), 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 동맥 또는 정맥 혈전 또는 색전성 사건
• 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절
• 투약이 필요한 발작 장애 환자
• 출혈 체질의 증거 또는 병력이 있는 환자. 모든 출혈 또는 출혈 사례 >= 연구 치료 시작 전 4주 이내에 CTCAE 등급 3
• 불안정하거나 환자의 안전과 연구 준수를 위태롭게 할 수 있는 모든 질병 또는 의학적 상태
• 동종 골수 또는 장기 이식을 받은 이력
• 항부정맥 요법(베타 차단제 또는 디곡신 허용)
• 치료 시작 전 28일 이내의 대수술 또는 중대한 외상성 손상(시험자의 판단에 따름), 치료 시작 전 7일 이내의 개방 생검
• 매일 15mg 프레드니손 또는 이와 동등한 용량을 초과하는 전신 코르티코스테로이드 요법은 허용되지 않습니다. 환자는 국소 또는 흡입용 코르티코스테로이드를 사용할 수 있습니다. 이전 코르티코스테로이드 요법은 스크리닝 컴퓨터 단층촬영(CT)/자기공명영상(MRI)을 수행하는 최소 7일 동안 중단하거나 허용 용량으로 줄여야 합니다. 환자가 만성 코르티코스테로이드 요법을 받고 있는 경우, 스크리닝 전에 코르티코스테로이드를 최대 허용 용량으로 단계적으로 줄여야 합니다. 환자는 국소 또는 흡입용 코르티코스테로이드를 사용할 수 있습니다.
• CYP3A4 억제제 및 유도제의 사용. 코판리십은 주로 CYP3A4에 의해 대사됩니다. 따라서 강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리스로마이신, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르 및 사퀴나비르) 및 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜핀, 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 세인트 존스 워트)의 병용은 부적합하지 않습니다. 주기 1의 -14일부터 치료 방문이 끝날 때까지 허용됨