Bendamustina e Rituximab in associazione con Copanlisib per il trattamento della leucemia linfocitica cronica o del piccolo linfoma linfocitico

Criterio di inclusione:

• Leucemia linfocitica cronica (LLC)/piccolo linfoma linfocitico (LLS) non-17p del confermata istologicamente con una qualsiasi delle tre condizioni seguenti:

  • Nessuna precedente terapia diretta per LLC/SLL e punteggio CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) >= 7
  • Età >= 65
  • Almeno una precedente terapia diretta per LLC/SLL con qualsiasi punteggio CIRS

• LLC/SLL che richiedono un trattamento come definito da almeno uno dei seguenti criteri basati sulle linee guida IWCLL 2018:

  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia e/o trombocitopenia
  • Splenomegalia massiccia (> 6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica
  • Nodi massicci (> 10 cm di diametro più lungo) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica
  • Linfocitosi progressiva con un aumento > 50% in un periodo di 2 mesi o tempo di raddoppio dei linfociti < 6 mesi. Il tempo di raddoppio dei linfociti può essere ottenuto mediante estrapolazione di regressione lineare dei conteggi assoluti dei linfociti ottenuti a intervalli di 2 settimane su un periodo di osservazione da 2 a 3 mesi. Nei pazienti con conta iniziale dei linfociti nel sangue < 30x10^9/L (30.000/uL), il tempo di raddoppio dei linfociti non deve essere utilizzato come singolo parametro per definire l'indicazione terapeutica. Inoltre, devono essere esclusi i fattori che contribuiscono alla linfocitosi o alla linfoadenopatia diversi dalla CLL/SLL (p. es., infezione, somministrazione di steroidi)

  • Sintomi costituzionali, definiti come uno o più dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia:

    • Perdita di peso non intenzionale > 10% nei 6 mesi precedenti
    • Affaticamento significativo (cioè, incapacità di lavorare o svolgere attività abituali)
    • Febbre > 100,5 gradi Fahrenheit (F) o 38 gradi Celsius (C) per? 2 settimane senza altre prove di infezione
  • Sudorazioni notturne per > 1 mese senza evidenza di infezione
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• L'esposizione precedente ad altri inibitori PI3K (eccetto copanlisib) è accettabile a condizione che non vi sia resistenza (resistenza definita come nessuna risposta [risposta definita come risposta parziale (PR) o risposta completa (CR)]) in qualsiasi momento durante la terapia o malattia progressiva ( PD) dopo qualsiasi risposta (PR/CR) o dopo malattia stabile entro 6 mesi dalla fine della terapia con un inibitore PI3K
• Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up e fornire il consenso informato scritto
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili, essere in post-menopausa (secondo le linee guida istituzionali) o devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 e accettare di utilizzare una contraccezione accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo di studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di entrambi i farmaci oggetto dello studio. Gli uomini con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non accettino di utilizzare una contraccezione accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di entrambi i farmaci in studio
• I pazienti devono ricevere almeno 2 cicli di terapia
• I pazienti dovrebbero avere una sopravvivenza attesa se non trattati di >= 90 giorni
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (< 3 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht o per pazienti con colestasi dovuta ad adenopatie compressive dell'ilo epatico) (raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio )
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con coinvolgimento epatico da linfoma) (non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Lipasi =< 1,5 x ULN (non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 30 ml/min/1,73 m^2 secondo la formula abbreviata Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio). Se non sul bersaglio, questa valutazione può essere ripetuta una volta dopo almeno 24 ore secondo la formula abbreviata MDRD o mediante campionamento di 24 ore. Se il risultato successivo rientra nell'intervallo accettabile, può essere utilizzato invece per soddisfare i criteri di inclusione
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN. Il tempo di protrombina (PT) può essere utilizzato al posto dell'INR se =< 1,5 x ULN (raccolto non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 75.000 /mm^3. Per i pazienti con infiltrazione midollare linfomatosa confermata, conta piastrinica >= 50.000 /mm^3 (raccolte non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Emoglobina (Hb) >= 8 g/dL (raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio). La trasfusione di globuli rossi concentrati o l'eritropoietina non devono essere somministrate meno di 7 giorni prima della raccolta dell'esame
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3 (raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio). Per i pazienti con infiltrazione midollare linfomatosa confermata, conta ANC >= 750/mm^3. I fattori di crescita mieloidi non devono essere somministrati meno di 7 giorni prima della raccolta dell'esame

Criteri di esclusione:

• Presenza di delezione del cromosoma 17p, delezione nota di p53 o mutazione nota di p53 che compromette la normale funzione
• Trattamento precedente inclusa terapia sistemica o radioterapia entro 21 giorni dall'inizio dello studio
• Precedente trattamento con bendamustina entro 2 anni
• Precedente trattamento con copanlisib
• Evidenza documentata di resistenza al trattamento precedente con idelalisib o altri inibitori PI3K definita come: nessuna risposta (risposta definita come risposta parziale [PR] o risposta completa [CR]) in qualsiasi momento durante la terapia, o progressione (PD) dopo qualsiasi risposta (PR) /CR) o dopo malattia stabile entro 6 mesi dalla fine della terapia con un inibitore PI3K
• Malattia autoimmune attiva o precedente malattia autoimmune che richiede immunosoppressione sistemica negli ultimi 6 mesi
• Diabete mellito scarsamente controllato definito come emoglobina A1c > 8,5%
• Coinvolgimento linfomatoso noto del sistema nervoso centrale
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'HIV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando un esame del sangue per l'HIV secondo le normative locali
• Infezione da epatite B (virus dell'epatite B [HBV]) o C (virus dell'epatite C [HCV]). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite. I pazienti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) saranno idonei se sono negativi per l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV, questi pazienti devono ricevere una terapia antivirale profilattica. I pazienti positivi per l'anticorpo anti-HCV saranno idonei se negativi per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• - Storia precedente o concomitante di tumori maligni entro 3 anni prima dello studio. Eventuali eccezioni oltre a quelle elencate di seguito devono essere approvate dal ricercatore principale:

  • Carcinoma cervicale in situ
  • Cancro della pelle non melanoma
  • Carcinoma superficiale della vescica (Ta [tumore non invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumore che invade la lamina propria])
  • Cancro alla prostata localizzato
• Infezioni attive, clinicamente gravi (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2)
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione
• Proteinuria di >= grado 3 CTCAE valutata da una quantificazione delle proteine ​​totali nelle urine di 24 ore (h) o stimata dal rapporto proteine ​​urinarie:creatinina > 3,5 su un campione casuale di urine
• Tossicità irrisolta da terapia precedente superiore al grado 1 del National Cancer Institute (NCI)-CTCAE attribuita a qualsiasi terapia/procedura precedente escluse alopecia o neuropatia sensoriale. Diagnosi concomitante di feocromocitoma
• Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione del risultato dello studio
• Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi)
• Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del test del farmaco
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale (secondo la valutazione dello sperimentatore)
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci
• Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento >= grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Qualsiasi malattia o condizione medica che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza dei pazienti e la loro compliance allo studio
• Storia di aver ricevuto un midollo osseo allogenico o un trapianto di organi
• Terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina)
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa (a giudizio dello sperimentatore) meno di 28 giorni prima dell'inizio del trattamento, biopsia aperta meno di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Non è consentita la terapia sistemica continua con corticosteroidi a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone o equivalente. I pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici o inalatori. La precedente terapia con corticosteroidi deve essere interrotta o ridotta alla dose consentita per almeno 7 giorni eseguendo lo screening tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI). Se un paziente è in terapia cronica con corticosteroidi, i corticosteroidi devono essere ridotti alla dose massima consentita prima dello screening. I pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici o inalatori
• Uso di inibitori e induttori del CYP3A4. Copanlisib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) non è consentito dal giorno -14 del ciclo 1 fino alla visita di fine trattamento