Bendamustine et Rituximab en association avec le copanlisib pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique ou du petit lymphome lymphocytaire

Critère d'intégration:

• Leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome à petits lymphocytes (SLL) confirmé histologiquement, non-17p del avec l'une des trois conditions suivantes :

  • Aucun traitement antérieur dirigé contre la LLC/LLL et score sur l'échelle d'évaluation des maladies cumulées (CIRS) > 7
  • Âge >= 65
  • Au moins un traitement antérieur dirigé contre la LLC/SLL avec n'importe quel score CIRS

• CLL/SLL nécessitant un traitement tel que défini par au moins un des critères suivants basés sur les directives IWCLL 2018 :

  • Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie et/ou d'une thrombocytopénie
  • Splénomégalie massive (> 6 cm sous le rebord costal gauche), progressive ou symptomatique
  • Ganglions massifs (> 10 cm de diamètre le plus long) ou lymphadénopathie progressive ou symptomatique
  • Lymphocytose progressive avec une augmentation > 50 % sur une période de 2 mois ou un temps de doublement des lymphocytes < 6 mois. Le temps de doublement des lymphocytes peut être obtenu par extrapolation par régression linéaire des numérations lymphocytaires absolues obtenues à des intervalles de 2 semaines sur une période d'observation de 2 à 3 mois. Chez les patients dont le nombre initial de lymphocytes sanguins est < 30x10^9/L (30 000/uL), le temps de doublement des lymphocytes ne doit pas être utilisé comme paramètre unique pour définir l'indication du traitement. De plus, les facteurs contribuant à la lymphocytose ou à la lymphadénopathie autres que la LLC/LL (p. ex., infection, administration de stéroïdes) doivent être exclus

  • Symptômes constitutionnels, définis comme un ou plusieurs des symptômes ou signes suivants liés à la maladie :

    • Perte de poids involontaire > 10 % au cours des 6 derniers mois
    • Fatigue importante (c.-à-d. incapacité de travailler ou d'effectuer des activités habituelles)
    • Fièvres > 100,5 degrés Fahrenheit (F) ou 38 degrés Celsius (C) pour ? 2 semaines sans autre signe d'infection
  • Sueurs nocturnes pendant > 1 mois sans signe d'infection
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Une exposition antérieure à d'autres inhibiteurs de PI3K (à l'exception du copanlisib) est acceptable à condition qu'il n'y ait pas de résistance (résistance définie comme une absence de réponse [réponse définie comme une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (RC)]) à tout moment pendant le traitement, ou une maladie évolutive ( PD) après toute réponse (RP/RC) ou après une maladie stable dans les 6 mois suivant la fin du traitement par un inhibiteur de PI3K
• Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi, et à donner un consentement éclairé écrit
• Les femmes en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles, être ménopausées (selon les directives institutionnelles) ou doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le cycle 1 jour 1 et accepter d'utiliser une contraception médicalement acceptable tout au long de la période d'étude et pour 4 mois après la dernière dose de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude. Les hommes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'acceptent d'utiliser une contraception médicalement acceptable tout au long de la période d'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude
• Les patients doivent recevoir au moins 2 cycles de traitement
• Les patients doivent avoir une survie attendue en l'absence de traitement de> = 90 jours
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (< 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht ou pour les patients atteints de cholestase due à des adénopathies compressives du hile hépatique) (recueillies pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude )
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique par un lymphome) (pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Lipase = < 1,5 x LSN (pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2 selon la formule abrégée Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude). Si ce n'est pas sur la cible, cette évaluation peut être répétée une fois après au moins 24 heures soit selon la formule abrégée MDRD soit par échantillonnage de 24 heures. Si le dernier résultat se situe dans une plage acceptable, il peut être utilisé pour remplir les critères d'inclusion à la place
• Rapport international normalisé (INR) = < 1,5 et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN. Le temps de prothrombine (TP) peut être utilisé à la place de l'INR si =< 1,5 x LSN (recueilli pas plus de 7 jours avant le début du traitement de l'étude)
• Numération plaquettaire >= 75 000 /mm^3. Pour les patients présentant une infiltration lymphomateuse de la moelle osseuse confirmée, numération plaquettaire > 50 000/mm^3 (recueillie pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Hémoglobine (Hb) > 8 g/dL (prélevée pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude). Une transfusion de concentré de globules rouges ou d'érythropoïétine ne doit pas être administrée moins de 7 jours avant le prélèvement de l'examen
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3 (recueilli pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude). Pour les patients présentant une infiltration médullaire lymphomateuse confirmée, nombre de PNA >= 750/mm^3. Les facteurs de croissance myéloïdes ne doivent pas être administrés moins de 7 jours avant le prélèvement de l'examen

Critère d'exclusion:

• Présence d'une délétion du chromosome 17p, d'une délétion p53 connue ou d'une mutation p53 connue qui altère la fonction normale
• Traitement antérieur comprenant une thérapie systémique ou une radiothérapie dans les 21 jours suivant le début de l'étude
• Traitement antérieur par bendamustine dans les 2 ans
• Traitement antérieur par copanlisib
• Preuve documentée de la résistance à un traitement antérieur par l'idélalisib ou d'autres inhibiteurs de PI3K définis comme : aucune réponse (réponse définie comme réponse partielle [RP] ou réponse complète [RC]) à tout moment pendant le traitement, ou progression (PD) après toute réponse (RP /CR) ou après une maladie stable dans les 6 mois suivant la fin du traitement par un inhibiteur de PI3K
• Maladie auto-immune active ou maladie auto-immune antérieure nécessitant une immunosuppression systémique au cours des 6 derniers mois
• Diabète sucré mal contrôlé défini par une hémoglobine A1c > 8,5 %
• Atteinte lymphomateuse connue du système nerveux central
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Tous les patients doivent subir un dépistage du VIH jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude en utilisant un test sanguin pour le VIH conformément aux réglementations locales
• Infection par l'hépatite B (virus de l'hépatite B [VHB]) ou C (virus de l'hépatite C [VHC]). Tous les patients doivent subir un dépistage du VHB et du VHC jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude à l'aide du panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite. Les patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB, ces patients doivent recevoir un traitement antiviral prophylactique. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Antécédents antérieurs ou concomitants de tumeurs malignes dans les 3 ans précédant l'étude. Toute exception au-delà de celles énumérées ci-dessous doit être approuvée par le chercheur principal :

  • Carcinome cervical in situ
  • Cancer de la peau autre que le mélanome
  • Cancer superficiel de la vessie (Ta [tumeur non invasive], Tis [carcinome in situ] et T1 [tumeur envahissant la lamina propria])
  • Cancer localisé de la prostate
• Infections actives, cliniquement graves (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grade 2)
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation
• Protéinurie >= grade CTCAE 3, évaluée par une quantification des protéines urinaires totales sur 24 heures (h) ou estimée par le rapport protéines urinaires : créatinine > 3,5 sur un échantillon d'urine aléatoire
• Toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 du National Cancer Institute (NCI)-CTCAE attribuée à tout traitement/procédure antérieur à l'exclusion de l'alopécie ou de la neuropathie sensorielle. Diagnostic concomitant de phéochromocytome
• Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse effectué au maximum 7 jours avant le début du traitement, et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation du résultat de l'étude
• Insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA)
• Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois)
• Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'essai
• Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale (selon l'évaluation de l'investigateur)
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
• Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique > = grade CTCAE 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Toute maladie ou condition médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité des patients et leur adhésion à l'étude
• Antécédents d'avoir reçu une allogreffe de moelle osseuse ou d'organe
• Thérapie anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés)
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante (selon le jugement de l'investigateur) moins de 28 jours avant le début du traitement, biopsie ouverte moins de 7 jours avant le début du traitement
• La corticothérapie continue systémique à une dose quotidienne supérieure à 15 mg de prednisone ou équivalent n'est pas autorisée. Les patients peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés. La corticothérapie antérieure doit être arrêtée ou réduite à la dose autorisée au moins 7 jours en effectuant le dépistage par tomodensitométrie (CT)/imagerie par résonance magnétique (IRM). Si un patient est sous corticothérapie chronique, les corticoïdes doivent être réduits à la dose maximale autorisée avant le dépistage. Les patients peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés
• Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP3A4. Le copanlisib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) n'est pas recommandée. autorisé du jour -14 du cycle 1 jusqu'à la fin de la visite de traitement