Bendamustina y rituximab en combinación con copanlisib para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica o el linfoma linfocítico de células pequeñas

Criterios de inclusión:

• Leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (SLL) confirmado histológicamente, no 17p del del, con cualquiera de las tres condiciones siguientes:

  • Sin terapia dirigida previa de CLL/SLL y puntuación de la escala de calificación de enfermedad acumulada (CIRS) >= 7
  • Edad >= 65
  • Al menos una terapia previa dirigida a CLL/SLL con cualquier puntaje CIRS

• CLL/SLL que requiere tratamiento según lo definido por al menos uno de los siguientes criterios según las pautas de IWCLL 2018:

  • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia
  • Esplenomegalia masiva (> 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática
  • Ganglios masivos (> 10 cm de diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva o sintomática
  • Linfocitosis progresiva con un aumento de > 50% en un período de 2 meses o tiempo de duplicación de linfocitos de < 6 meses. El tiempo de duplicación de linfocitos se puede obtener mediante extrapolación de regresión lineal de recuentos absolutos de linfocitos obtenidos a intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses. En pacientes con recuentos iniciales de linfocitos en sangre de < 30x10^9/L (30 000/uL), el tiempo de duplicación de linfocitos no debe utilizarse como parámetro único para definir la indicación de tratamiento. Además, deben excluirse los factores que contribuyen a la linfocitosis o linfadenopatía distintos de la CLL/SLL (p. ej., infección, administración de esteroides).

  • Síntomas constitucionales, definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad:

    • Pérdida de peso involuntaria > 10% en los 6 meses anteriores
    • Fatiga significativa (es decir, incapacidad para trabajar o realizar actividades habituales)
    • Fiebre > 100.5 grados Fahrenheit (F) o 38 grados Celsius (C) ¿para? 2 semanas sin otra evidencia de infección
  • Sudores nocturnos durante > 1 mes sin evidencia de infección
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• La exposición previa a otros inhibidores de PI3K (excepto copanlisib) es aceptable siempre que no haya resistencia (resistencia definida como ausencia de respuesta [respuesta definida como respuesta parcial (RP) o respuesta completa (RC)]) en cualquier momento durante la terapia, o enfermedad progresiva ( PD) después de cualquier respuesta (PR/RC) o después de una enfermedad estable dentro de los 6 meses posteriores al final de la terapia con un inhibidor de PI3K
• Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento, y dar su consentimiento informado por escrito
• Las mujeres en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles, posmenopáusicas (según las pautas institucionales) o deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al día 1 del ciclo y aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período de estudio y para 4 meses después de la última dosis de cualquiera de los fármacos del estudio. Los hombres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que acepten usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período del estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de cualquiera de los medicamentos del estudio.
• Se debe esperar que los pacientes reciban al menos 2 ciclos de terapia
• Los pacientes deben tener una supervivencia esperada si no reciben tratamiento de >= 90 días
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) (< 3 x LSN para pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht o para pacientes con colestasis debida a adenopatías compresivas del hilio hepático) (recolectada no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio )
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN para pacientes con afectación hepática por linfoma) (no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Lipasa =< 1,5 x ULN (no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 30 ml/min/1,73 m^2 según la fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (no más de 7 días antes de iniciar el tratamiento del estudio). Si no está en el objetivo, esta evaluación puede repetirse una vez después de al menos 24 horas, ya sea de acuerdo con la fórmula abreviada MDRD o mediante un muestreo de 24 horas. Si el último resultado está dentro del rango aceptable, puede usarse para cumplir con los criterios de inclusión en su lugar.
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x ULN. Se puede usar el tiempo de protrombina (PT) en lugar del INR si =< 1,5 x ULN (recolectado no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Recuento de plaquetas >= 75.000 /mm^3. Para pacientes con infiltración de médula ósea linfomatosa confirmada, recuento de plaquetas >= 50 000 /mm^3 (recolectado no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Hemoglobina (Hb) >= 8 g/dL (recolectada no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio). La transfusión de glóbulos rojos concentrados o la eritropoyetina no deben administrarse menos de 7 días antes de la recolección del examen.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 (recolectado no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio). Para pacientes con infiltración de médula ósea linfomatosa confirmada, recuento de ANC >= 750/mm^3. Los factores de crecimiento mieloide no deben administrarse menos de 7 días antes de la recolección del examen.

Criterio de exclusión:

• Presencia de deleción del cromosoma 17p, deleción conocida de p53 o mutación conocida de p53 que altera la función normal
• Tratamiento previo que incluye terapia sistémica o radioterapia dentro de los 21 días posteriores al inicio del estudio
• Tratamiento previo con bendamustina en los últimos 2 años
• Tratamiento previo con copanlisib
• Evidencia documentada de resistencia al tratamiento previo con idelalisib u otros inhibidores de PI3K definida como: Sin respuesta (respuesta definida como respuesta parcial [PR] o respuesta completa [CR]) en cualquier momento durante la terapia, o Progresión (PD) después de cualquier respuesta (PR /RC) o después de una enfermedad estable dentro de los 6 meses posteriores al final de la terapia con un inhibidor de PI3K
• Enfermedad autoinmune activa o enfermedad autoinmune previa que requiere inmunosupresión sistémica en los últimos 6 meses
• Diabetes mellitus mal controlada definida como hemoglobina A1c > 8,5%
• Compromiso linfomatoso conocido del sistema nervioso central
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Todos los pacientes deben someterse a una prueba de detección del VIH hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio utilizando un análisis de sangre para el VIH de acuerdo con las reglamentaciones locales.
• Infección por hepatitis B (virus de la hepatitis B [VHB]) o C (virus de la hepatitis C [VHC]). Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de VHB y VHC hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio utilizando el panel de laboratorio de rutina del virus de la hepatitis. Los pacientes positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) serán elegibles si son negativos para el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB; estos pacientes deben recibir terapia antiviral profiláctica. Los pacientes con anticuerpos anti-VHC positivos serán elegibles si son negativos para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.

• Antecedentes previos o concurrentes de neoplasias malignas en los 3 años anteriores al estudio. Cualquier excepción más allá de las enumeradas a continuación debe ser aprobada por el investigador principal:

  • Carcinoma cervical in situ
  • Cáncer de piel no melanoma
  • Cáncer de vejiga superficial (Ta [tumor no invasivo], Tis [carcinoma in situ] y T1 [tumor que invade la lámina propia])
  • Cáncer de próstata localizado
• Infecciones activas, clínicamente graves (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2)
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación
• Proteinuria de >= CTCAE grado 3 evaluada por una cuantificación de proteína en orina total de 24 horas (h) o estimada por proteína en orina: proporción de creatinina > 3.5 en una muestra de orina aleatoria
• Toxicidad no resuelta de la terapia previa mayor que el Instituto Nacional del Cáncer (NCI)-CTCAE grado 1 atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo excluyendo alopecia o neuropatía sensorial. Diagnóstico concurrente de feocromocitoma
• Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento, y un resultado negativo debe documentarse antes del inicio del tratamiento.
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación del resultado del estudio
• Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) clase 2
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses)
• Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco de prueba
• Hipertensión arterial no controlada a pesar del manejo médico óptimo (según la evaluación del investigador)
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
• Pacientes con trastorno convulsivo que requieren medicación.
• Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico >= CTCAE grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio
• Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad de los pacientes y su cumplimiento en el estudio.
• Antecedentes de haber recibido un trasplante alogénico de médula ósea u órgano
• Terapia antiarrítmica (se permiten bloqueadores beta o digoxina)
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa (a juicio del investigador) menos de 28 días antes del inicio del tratamiento, biopsia abierta menos de 7 días antes del inicio del tratamiento
• No se permite la terapia continua con corticosteroides sistémicos a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente. Los pacientes pueden estar usando corticosteroides tópicos o inhalados. La terapia previa con corticosteroides debe suspenderse o reducirse a la dosis permitida al menos 7 días realizándose la tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (RM) de detección. Si un paciente está en terapia crónica con corticosteroides, los corticosteroides deben reducirse a la dosis máxima permitida antes de la selección. Los pacientes pueden estar usando corticosteroides tópicos o inhalados.
• Uso de inhibidores e inductores de CYP3A4. Copanlisib se metaboliza principalmente por CYP3A4. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) no se recomienda. permitido desde el día -14 del ciclo 1 hasta la visita de fin de tratamiento