苯达莫司汀和利妥昔单抗联合 Copanlisib 治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤

纳入标准：

• 经组织学证实的非 17p del 慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)，具有以下三种情况中的任何一种：

  • 既往无 CLL/SLL 定向治疗且累积疾病评定量表 (CIRS) 评分 >= 7
  • 年龄 >= 65
  • 至少接受过一次具有任何 CIRS 评分的既往 CLL/SLL 定向治疗

• 根据 IWCLL 2018 指南，CLL/SLL 需要根据以下至少一项标准进行治疗：

  • 进行性骨髓衰竭的证据表现为贫血和/或血小板减少症的发展或恶化
  • 大块（左肋缘以下 > 6 厘米）、进行性或有症状的脾肿大
  • 巨大的淋巴结（最长直径 > 10 厘米），或进行性或有症状的淋巴结肿大
  • 进行性淋巴细胞增多，在 2 个月内增加 > 50%，或淋巴细胞倍增时间 < 6 个月。 淋巴细胞倍增时间可通过在 2 至 3 个月的观察期内以 2 周为间隔获得的绝对淋巴细胞计数的线性回归外推法获得。 对于初始血液淋巴细胞计数 < 30x10^9/L (30,000/uL) 的患者，不应将淋巴细胞倍增时间用作定义治疗适应症的单一参数。 此外，应排除 CLL/SLL 以外的导致淋巴细胞增多或淋巴结肿大的因素（例如，感染、类固醇给药）

  • 全身症状，定义为以下任何一种或多种与疾病相关的症状或体征：

    • 过去 6 个月内体重意外下降 > 10%
    • 严重疲劳（即无法工作或进行日常活动）
    • 发烧 > 100.5 华氏度 (F) 或 38 摄氏度 (C) 是什么原因？ 2 周无其他感染证据
  • 盗汗 > 1 个月，无感染证据
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 之前接触过其他 PI3K 抑制剂（copanlisib 除外）是可以接受的，前提是在治疗期间的任何时间没有耐药（耐药定义为无反应 [反应定义为部分反应 (PR) 或完全反应 (CR)]），或疾病进展（ PD) 在任何反应后 (PR/CR) 或在使用 PI3K 抑制剂治疗结束后 6 个月内疾病稳定后
• 愿意并有能力遵守研究和后续程序，并提供书面知情同意书
• 有生育能力的女性受试者必须通过手术绝育、绝经后（根据机构指南），或者必须在第 1 周期第 1 天之前的 7 天内进行阴性血清妊娠试验，并同意在整个研究期间和最后一次服用任一研究药物后 4 个月。 具有生殖潜能的男性不得参与，除非他们同意在整个研究期间和最后一剂研究药物后的 4 个月内使用医学上可接受的避孕措施
• 患者必须至少接受 2 个周期的治疗
• 如果不治疗 >= 90 天，患者应该有预期的生存期
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（对于 Gilbert-Meulengracht 综合征患者或因肝门压迫性腺病导致胆汁淤积的患者，< 3 x ULN）（在开始研究治疗前不超过 7 天收集)
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN（对于淋巴瘤累及肝脏的患者，=< 5 x ULN）（开始研究治疗前不超过 7 天）
• 脂肪酶 =< 1.5 x ULN（开始研究治疗前不超过 7 天）
• 肾小球滤过率 (GFR) >= 30 mL/min/1.73 m^2 根据肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 缩写公式（开始研究治疗前不超过 7 天）。 如果未达到目标，则可以根据 MDRD 缩写公式或通过 24 小时抽样在至少 24 小时后重复一次此评估。 如果后面的结果在可接受的范围内，则可以代替它来满足纳入标准
• 国际标准化比率 (INR) =< 1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x ULN。 如果 =< 1.5 x ULN（在开始研究治疗前不超过 7 天收集），则可以使用凝血酶原时间 (PT) 代替 INR
• 血小板计数 >= 75,000 /mm^3。 对于确诊淋巴瘤骨髓浸润的患者，血小板计数 >= 50,000 /mm^3（在开始研究治疗前不超过 7 天收集）
• 血红蛋白 (Hb) >= 8 g/dL（在开始研究治疗前不超过 7 天收集）。 浓缩红细胞输注或促红细胞生成素不应在检查采集前 7 天内进行
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,000/mm^3（在开始研究治疗前不超过 7 天收集）。 对于确诊淋巴瘤骨髓浸润的患者，ANC 计数 >= 750/mm^3。 骨髓生长因子不应在检查前 7 天内给予

排除标准：

• 存在染色体 17p 缺失、已知的 p53 缺失或已知的损害正常功能的 p53 突变
• 研究开始后 21 天内的既往治疗包括全身治疗或放疗
• 2 年内接受苯达莫司汀治疗
• 既往接受过 copanlisib 治疗
• 对先前使用 idelalisib 或其他 PI3K 抑制剂治疗耐药的记录证据定义为：在治疗期间的任何时间无反应（反应定义为部分反应 [PR] 或完全反应 [CR]），或任何反应后进展 (PD)（PR /CR) 或在 PI3K 抑制剂治疗结束后 6 个月内疾病稳定后
• 在过去 6 个月内患有活动性自身免疫性疾病或需要全身免疫抑制的既往自身免疫性疾病
• 控制不佳的糖尿病定义为血红蛋白 A1c > 8.5%
• 已知淋巴瘤累及中枢神经系统
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 根据当地法规，所有患者必须在研究药物开始使用 HIV 血液检测前 28 天接受 HIV 筛查
• 乙型肝炎（乙型肝炎病毒 [HBV]）或丙型肝炎（丙型肝炎病毒 [HCV]）感染。 所有患者必须在研究药物开始前 28 天使用常规肝炎病毒实验室面板筛查 HBV 和 HCV。 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阳性的患者如果 HBV-脱氧核糖核酸 (DNA) 阴性，则符合条件，这些患者应接受预防性抗病毒治疗。 如果 HCV-核糖核酸 (RNA) 呈阴性，抗 HCV 抗体呈阳性的患者将符合条件

• 研究前 3 年内既往或并发恶性肿瘤病史。 以下所列以外的任何例外情况都必须得到主要研究者的批准：

  • 宫颈原位癌
  • 非黑色素瘤皮肤癌
  • 浅表性膀胱癌（Ta [非浸润性肿瘤]、Tis [原位癌] 和 T1 [肿瘤侵入固有层]）
  • 局部前列腺癌
• 活动性临床严重感染（> 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 2 级）
• 已知对任何研究药物、研究药物类别或制剂中的赋形剂过敏
• 通过 24 小时 (h) 总尿蛋白定量评估或通过尿蛋白估计 >= CTCAE 3 级的蛋白尿：随机尿样的肌酐比率 > 3.5
• 先前治疗的未解决毒性高于国家癌症研究所 (NCI)-CTCAE 1 级归因于任何先前治疗/程序，不包括脱发或感觉神经病变。 嗜铬细胞瘤的并发诊断
• 孕妇或哺乳期患者。 育龄妇女必须在治疗开始前最多 7 天进行妊娠试验，并且必须在治疗开始前记录阴性结果
• 可能干扰患者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况
• 充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级
• 不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）
• 试验药物开始前 6 个月内发生心肌梗塞
• 尽管进行了最佳医疗管理仍无法控制动脉高血压（根据研究者的评估）
• 研究治疗开始前 3 个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞
• 不愈合的伤口、溃疡或骨折
• 需要药物治疗的癫痫症患者
• 有出血素质证据或病史的患者。 研究治疗开始前 4 周内任何出血或出血事件 >= CTCAE 3 级
• 任何不稳定或可能危及患者安全及其在研究中的依从性的疾病或医疗状况
• 接受同种异体骨髓或器官移植的历史
• 抗心律失常治疗（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛）
• 治疗开始前不到 28 天进行过重大外科手术或重大外伤（由研究者判断），治疗开始前 7 天进行开放活检
• 不允许每日剂量高于 15 mg 泼尼松或等效剂量的全身连续皮质类固醇治疗。 患者可能正在使用局部或吸入皮质类固醇。 以前的皮质类固醇治疗必须停止或减少到允许的剂量至少 7 天进行筛查计算机断层扫描 (CT)/磁共振成像 (MRI)。 如果患者正在接受长期皮质类固醇治疗，则应在筛选前将皮质类固醇降级至最大允许剂量。 患者可能正在使用局部或吸入皮质类固醇
• 使用 CYP3A4 抑制剂和诱导剂。 Copanlisib 主要被 CYP3A4 代谢。 因此，同时使用 CYP3A4 的强抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦、茚地那韦、那非那韦和沙奎那韦）和 CYP3A4 的强诱​​导剂（例如，利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草）不是允许从第 1 周期的第 -14 天到治疗访视结束