Bendamustin og Rituximab i kombinasjon med Copanlisib for behandling av kronisk lymfatisk leukemi eller lite lymfatisk lymfom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet, ikke-17p del kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatisk lymfom (SLL) med en av de tre følgende tilstandene:

  • Ingen tidligere CLL/SLL-rettet terapi og kumulativ sykdomsvurderingsskala (CIRS) score >= 7
  • Alder >= 65 år
  • Minst én tidligere CLL/SLL-rettet terapi med en hvilken som helst CIRS-score

• CLL/SLL som krever behandling som definert av minst ett av følgende kriterier basert på IWCLL 2018 retningslinjer:

  • Bevis på progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av, eller forverring av, anemi og/eller trombocytopeni
  • Massiv (> 6 cm under venstre costal margin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder (> 10 cm i lengste diameter), eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en økning på > 50 % over en 2-måneders periode eller lymfocytt-doblingstid på < 6 måneder. Lymfocytt-doblingstid kan oppnås ved lineær regresjonsekstrapolering av absolutt lymfocyttall oppnådd med intervaller på 2 uker over en observasjonsperiode på 2 til 3 måneder. Hos pasienter med initialt antall blodlymfocytter på < 30x10^9/L (30 000/uL), bør ikke lymfocyttdoblingstid brukes som en enkelt parameter for å definere behandlingsindikasjon. I tillegg bør andre faktorer som bidrar til lymfocytose eller lymfadenopati enn CLL/SLL (f.eks. infeksjon, steroidadministrasjon) utelukkes

  • Konstitusjonelle symptomer, definert som ett eller flere av følgende sykdomsrelaterte symptomer eller tegn:

    • Utilsiktet vekttap på > 10 % i løpet av de siste 6 månedene
    • Betydelig tretthet (dvs. manglende evne til å arbeide eller utføre vanlige aktiviteter)
    • Feber > 100,5 grader Fahrenheit (F) eller 38 grader Celsius (C) for? 2 uker uten andre tegn på infeksjon
  • Nattesvette i > 1 måned uten tegn på infeksjon
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Tidligere eksponering for andre PI3K-hemmere (unntatt copanlisib) er akseptabelt forutsatt at det ikke er motstand (resistens definert som ingen respons [respons definert som delvis respons (PR) eller fullstendig respons (CR)]) på noe tidspunkt under behandlingen, eller progressiv sykdom ( PD) etter enhver respons (PR/CR) eller etter stabil sykdom innen 6 måneder fra slutten av behandlingen med en PI3K-hemmer
• Vilje og evne til å følge studie- og oppfølgingsprosedyrer, og gi skriftlig informert samtykke
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være kirurgisk sterile, være postmenopausale (i henhold til institusjonelle retningslinjer), eller må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før syklus 1 dag 1 og godta å bruke medisinsk akseptabel prevensjon gjennom hele studieperioden og for 4 måneder etter siste dose av begge studielegemidlene. Menn med reproduktivt potensial kan ikke delta med mindre de samtykker i å bruke medisinsk akseptabel prevensjon gjennom hele studieperioden og i 4 måneder etter siste dose av et av studiemedikamentene
• Pasienter må forventes å motta minst 2 behandlingssykluser
• Pasienter bør ha en forventet overlevelse hvis ubehandlet på >= 90 dager
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (< 3 x ULN for pasienter med Gilbert-Meulengracht syndrom eller for pasienter med kolestase på grunn av kompressive adenopatier i hepatisk hilum) (samlet ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter )
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for pasienter med leverpåvirkning av lymfom) (ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter)
• Lipase =< 1,5 x ULN (ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling)
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 i henhold til Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) forkortet formel (ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling). Hvis den ikke er i mål, kan denne evalueringen gjentas én gang etter minst 24 timer, enten i henhold til MDRDs forkortede formel eller ved 24 timers prøvetaking. Hvis det senere resultatet er innenfor akseptabelt område, kan det brukes til å oppfylle inkluderingskriteriene i stedet
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN. Protrombintid (PT) kan brukes i stedet for INR hvis =< 1,5 x ULN (samlet ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter)
• Blodplateantall >= 75 000 /mm^3. For pasienter med bekreftet lymfomatøs benmarginfiltrasjon, antall blodplater >= 50 000 /mm^3 (samlet ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter)
• Hemoglobin (Hb) >= 8 g/dL (samlet ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling). Pakket transfusjon av røde blodlegemer eller erytropoietin bør ikke gis mindre enn 7 dager før eksamenssamlingen
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3 (samlet ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter). For pasienter med bekreftet lymfomatøs benmarginfiltrasjon, ANC-tall >= 750/mm^3. Myeloide vekstfaktorer bør ikke gis mindre enn 7 dager før eksamenssamlingen

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse av kromosom 17p-sletting, kjent p53-sletting eller kjent p53-mutasjon som svekker normal funksjon
• Tidligere behandling inkludert systemisk terapi eller strålebehandling innen 21 dager etter studiestart
• Tidligere behandling med bendamustin innen 2 år
• Tidligere behandling med copanlisib
• Dokumentert bevis på resistens mot tidligere behandling med idelalisib eller andre PI3K-hemmere definert som: Ingen respons (respons definert som delvis respons [PR] eller fullstendig respons [CR]) til enhver tid under behandlingen, eller Progresjon (PD) etter noen respons (PR) /CR) eller etter stabil sykdom innen 6 måneder fra slutten av behandlingen med en PI3K-hemmer
• Aktiv autoimmun sykdom eller tidligere autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppresjon i løpet av de siste 6 månedene
• Dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som hemoglobin A1c > 8,5 %
• Kjent lymfomatøs involvering av sentralnervesystemet
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Alle pasienter må screenes for HIV inntil 28 dager før studiestart med en blodprøve for HIV i henhold til lokale forskrifter
• Hepatitt B (hepatitt B virus [HBV]) eller C (hepatitt C virus [HCV]) infeksjon. Alle pasienter må screenes for HBV og HCV inntil 28 dager før studiemedikamentstart ved bruk av det rutinemessige hepatittviruslaboratoriepanelet. Pasienter som er positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) vil være kvalifisert hvis de er negative for HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA), disse pasientene bør motta profylaktisk antiviral behandling. Pasienter som er positive for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Tidligere eller samtidig historie med maligniteter innen 3 år før studiet. Eventuelle unntak utover de som er oppført nedenfor, må godkjennes av hovedetterforskeren:

  • Livmorhalskreft in situ
  • Ikke-melanom hudkreft
  • Overfladisk blærekreft (Ta [ikke-invasiv svulst], Tis [karsinom in situ] og T1 [svulst invaderer lamina propria])
  • Lokalisert prostatakreft
• Aktive, klinisk alvorlige infeksjoner (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2)
• Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen
• Proteinuri av >= CTCAE grad 3 som vurdert ved en 24 timers (h) total urinproteinkvantifisering eller estimert ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfeldig urinprøve
• Uavklart toksisitet fra tidligere behandling høyere enn National Cancer Institute (NCI)-CTCAE grad 1 tilskrevet tidligere terapi/prosedyre unntatt alopecia eller sensorisk nevropati. Samtidig diagnostisering av feokromocytom
• Gravide eller ammende pasienter. Kvinner i fertil alder skal ha utført en graviditetstest maks 7 dager før behandlingsstart, og negativt resultat skal dokumenteres før behandlingsstart
• Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatet
• Kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene)
• Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før start av testmedisin
• Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling (per etterforskers vurdering)
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiebehandling
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Pasienter med anfallslidelse som trenger medisin
• Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshendelse >= CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiebehandling
• Enhver sykdom eller medisinske tilstander som er ustabile eller kan sette sikkerheten til pasientene og deres etterlevelse i studien i fare
• Historie om å ha mottatt en allogen benmarg eller organtransplantasjon
• Antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt)
• Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade (som bedømt av etterforskeren) mindre enn 28 dager før behandlingsstart, åpen biopsi mindre enn 7 dager før behandlingsstart
• Systemisk kontinuerlig kortikosteroidbehandling med en daglig dose høyere enn 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tillatt. Pasienter kan bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider. Tidligere kortikosteroidbehandling må stoppes eller reduseres til den tillatte dosen i minst 7 dager ved å utføre screening datatomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI). Hvis en pasient er på kronisk kortikosteroidbehandling, bør kortikosteroider deeskaleres til maksimal tillatt dose før screeningen. Pasienter kan bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider
• Bruk av CYP3A4-hemmere og induktorer. Copanlisib metaboliseres primært av CYP3A4. Derfor er samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir), og sterke induktorer av CYP3A4 (f. tillatt fra dag -14 i syklus 1 til slutten av behandlingsbesøket