Bendamustina e rituximabe em combinação com copanlisibe para o tratamento de leucemia linfocítica crônica ou linfoma linfocítico pequeno

Critério de inclusão:

• Histologicamente confirmado, não 17p del leucemia linfocítica crônica (LLC)/linfoma linfocítico pequeno (LLP) com qualquer uma das três condições a seguir:

  • Nenhuma terapia anterior direcionada para LLC/SLL e pontuação na Escala de Avaliação Cumulativa de Doenças (CIRS) >= 7
  • Idade >= 65
  • Pelo menos uma terapia anterior direcionada para LLC/SLL com qualquer pontuação CIRS

• CLL/SLL que requer tratamento conforme definido por pelo menos um dos seguintes critérios com base nas diretrizes IWCLL 2018:

  • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia e/ou trombocitopenia
  • Esplenomegalia maciça (> 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo), progressiva ou sintomática
  • Nódulos maciços (> 10 cm no maior diâmetro) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática
  • Linfocitose progressiva com aumento de > 50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação de linfócitos < 6 meses. O tempo de duplicação de linfócitos pode ser obtido por extrapolação de regressão linear de contagens absolutas de linfócitos obtidas em intervalos de 2 semanas durante um período de observação de 2 a 3 meses. Em pacientes com contagem inicial de linfócitos no sangue < 30x10^9/L (30.000/uL), o tempo de duplicação de linfócitos não deve ser usado como parâmetro único para definir a indicação do tratamento. Além disso, fatores que contribuem para linfocitose ou linfadenopatia além da LLC/SLL (por exemplo, infecção, administração de esteroides) devem ser excluídos

  • Sintomas constitucionais, definidos como qualquer 1 ou mais dos seguintes sintomas ou sinais relacionados à doença:

    • Perda de peso não intencional de > 10% nos últimos 6 meses
    • Fadiga significativa (ou seja, incapacidade de trabalhar ou realizar atividades habituais)
    • Febres > 100,5 graus Fahrenheit (F) ou 38 graus Celsius (C) para? 2 semanas sem outras evidências de infecção
  • Sudorese noturna por > 1 mês sem evidência de infecção
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• A exposição prévia a outros inibidores de PI3K (exceto copanlisibe) é aceitável desde que não haja resistência (resistência definida como nenhuma resposta [resposta definida como resposta parcial (PR) ou resposta completa (CR)]) a qualquer momento durante a terapia ou doença progressiva ( DP) após qualquer resposta (PR/CR) ou após doença estável dentro de 6 meses a partir do final da terapia com um inibidor de PI3K
• Vontade e capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e acompanhamento e dar consentimento informado por escrito
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis, estar na pós-menopausa (de acordo com as diretrizes institucionais) ou devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do ciclo 1 dia 1 e concordar em usar contracepção medicamente aceitável durante o período do estudo e para 4 meses após a última dose de qualquer medicamento do estudo. Homens com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que concordem em usar métodos contraceptivos medicamente aceitáveis ​​durante o período do estudo e por 4 meses após a última dose de qualquer um dos medicamentos do estudo
• Deve-se esperar que os pacientes recebam pelo menos 2 ciclos de terapia
• Os pacientes devem ter uma sobrevida esperada se não forem tratados >= 90 dias
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (< 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht ou para pacientes com colestase devido a adenopatias compressivas do hilo hepático) (coletadas no máximo 7 dias antes do início do tratamento do estudo )
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático por linfoma) (não mais de 7 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Lipase = < 1,5 x LSN (não mais de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2 de acordo com a fórmula abreviada de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) (não mais do que 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo). Se não estiver no alvo, esta avaliação pode ser repetida uma vez após pelo menos 24 horas, de acordo com a fórmula abreviada MDRD ou por amostragem de 24 horas. Se o resultado posterior estiver dentro do intervalo aceitável, ele pode ser usado para atender aos critérios de inclusão.
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 e tempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x LSN. O tempo de protrombina (PT) pode ser usado em vez do INR se =< 1,5 x LSN (coletado não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 75.000 /mm^3. Para pacientes com infiltração linfomatosa confirmada da medula óssea, contagem de plaquetas >= 50.000 /mm^3 (coletada não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Hemoglobina (Hb) >= 8 g/dL (coletada não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo). Transfusão de concentrado de hemácias ou eritropoetina não deve ser administrada menos de 7 dias antes da coleta do exame
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3 (coletada não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo). Para pacientes com infiltração linfomatosa confirmada na medula óssea, contagem de CAN >= 750/mm^3. Fatores de crescimento mielóide não devem ser administrados menos de 7 dias antes da coleta do exame

Critério de exclusão:

• Presença de deleção do cromossomo 17p, deleção conhecida do p53 ou mutação conhecida do p53 que prejudica a função normal
• Tratamento prévio incluindo terapia sistêmica ou radioterapia dentro de 21 dias após o início do estudo
• Tratamento prévio com bendamustina dentro de 2 anos
• Tratamento prévio com copanlisib
• Evidência documentada de resistência ao tratamento anterior com idelalisibe ou outros inibidores de PI3K definidos como: Nenhuma resposta (resposta definida como resposta parcial [PR] ou resposta completa [CR]) a qualquer momento durante a terapia, ou Progressão (PD) após qualquer resposta (PR /CR) ou após doença estável dentro de 6 meses após o término da terapia com um inibidor de PI3K
• Doença autoimune ativa ou doença autoimune prévia que requer imunossupressão sistêmica nos últimos 6 meses
• Diabetes mellitus mal controlado definido como hemoglobina A1c > 8,5%
• Envolvimento linfomatoso conhecido do sistema nervoso central
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Todos os pacientes devem ser testados para HIV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando um exame de sangue para HIV de acordo com os regulamentos locais
• Infecção por hepatite B (vírus da hepatite B [HBV]) ou C (vírus da hepatite C [HCV]). Todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de rotina do vírus da hepatite. Os pacientes positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo nuclear da hepatite B (HBcAb) serão elegíveis se forem negativos para o ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV. Esses pacientes devem receber terapia antiviral profilática. Pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para ácido ribonucléico (RNA) de HCV

• História anterior ou concomitante de malignidades dentro de 3 anos antes do estudo. Quaisquer exceções além das listadas abaixo devem ser aprovadas pelo investigador principal:

  • Carcinoma cervical in situ
  • Câncer de pele não melanoma
  • Câncer de bexiga superficial (Ta [tumor não invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumor que invade a lâmina própria])
  • Câncer de próstata localizado
• Infecções ativas e clinicamente graves (> Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] grau 2)
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação
• Proteinúria de >= CTCAE grau 3, avaliada por uma quantificação de proteína total na urina de 24 horas (h) ou estimada pela proteína na urina: razão de creatinina > 3,5 em uma amostra de urina aleatória
• Toxicidade não resolvida de terapia anterior superior ao grau 1 do National Cancer Institute (NCI)-CTCAE atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia ou neuropatia sensorial. Diagnóstico concomitante de feocromocitoma
• Pacientes grávidas ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez no máximo 7 dias antes do início do tratamento, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação do resultado do estudo
• Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2
• Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses)
• Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento em teste
• Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico ideal (por avaliação do investigador)
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação
• Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica. Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico >= CTCAE grau 3 dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou que possa comprometer a segurança dos pacientes e sua adesão ao estudo
• História de ter recebido um transplante alogênico de medula óssea ou órgão
• Terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos)
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa (conforme julgado pelo investigador) menos de 28 dias antes do início do tratamento, biópsia aberta menos de 7 dias antes do início do tratamento
• A corticoterapia sistêmica contínua em dose diária superior a 15 mg de prednisona ou equivalente não é permitida. Os pacientes podem estar usando corticosteroides tópicos ou inalatórios. A corticoterapia anterior deve ser interrompida ou reduzida para a dose permitida pelo menos 7 dias após a realização da tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (RM) de triagem. Se um paciente estiver em terapia crônica com corticosteróides, os corticosteróides devem ser desescalados para a dose máxima permitida antes da triagem. Os pacientes podem estar usando corticosteroides tópicos ou inalatórios
• Uso de inibidores e indutores do CYP3A4. Copanlisib é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Portanto, o uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e fortes indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) não são permitido do dia -14 do ciclo 1 até o final da visita de tratamento