Bendamustin und Rituximab in Kombination mit Copanlisib zur Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleines lymphatisches Lymphom (SLL) ohne 17p-Defekt mit einer der drei folgenden Erkrankungen:

  • Keine vorherige CLL/SLL-gerichtete Therapie und CIRS-Score (Cumulative Illness Rating Scale) >= 7
  • Alter >= 65
  • Mindestens eine vorherige CLL/SLL-gerichtete Therapie mit einem beliebigen CIRS-Score

• Behandlungsbedürftige CLL/SLL, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien, basierend auf den IWCLL-Richtlinien von 2018:

  • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie
  • Massive (> 6 cm unter dem linken Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie
  • Massive Knoten (> 10 cm längster Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie
  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer Lymphozytenverdopplungszeit von < 6 Monaten. Die Lymphozytenverdopplungszeit kann durch lineare Regressionsextrapolation der absoluten Lymphozytenzahlen, die in Intervallen von 2 Wochen über einen Beobachtungszeitraum von 2 bis 3 Monaten erhalten wurden, erhalten werden. Bei Patienten mit anfänglichen Lymphozytenzahlen im Blut von < 30 x 10^9/L (30.000/µL) sollte die Lymphozytenverdopplungszeit nicht als einzelner Parameter zur Bestimmung der Behandlungsindikation verwendet werden. Darüber hinaus sollten andere Faktoren als CLL/SLL, die zur Lymphozytose oder Lymphadenopathie beitragen (z. B. Infektion, Steroidverabreichung), ausgeschlossen werden

  • Konstitutionelle Symptome, definiert als eines oder mehrere der folgenden krankheitsbedingten Symptome oder Anzeichen:

    • Unbeabsichtigter Gewichtsverlust von > 10 % innerhalb der letzten 6 Monate
    • Erhebliche Müdigkeit (d. h. Unfähigkeit zu arbeiten oder normale Aktivitäten auszuführen)
    • Fieber > 100,5 Grad Fahrenheit (F) oder 38 Grad Celsius (C) für? 2 Wochen ohne weitere Anzeichen einer Infektion
  • Nachtschweiß > 1 Monat ohne Anzeichen einer Infektion
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Eine frühere Exposition gegenüber anderen PI3K-Inhibitoren (außer Copanlisib) ist akzeptabel, vorausgesetzt, es besteht zu keinem Zeitpunkt während der Therapie eine Resistenz (Resistenz definiert als kein Ansprechen [Ansprechen definiert als partielles Ansprechen (PR) oder vollständiges Ansprechen (CR)]) oder eine fortschreitende Erkrankung ( PD) nach jeglichem Ansprechen (PR/CR) oder nach stabiler Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Therapie mit einem PI3K-Inhibitor
• Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen chirurgisch steril sein, postmenopausal sein (gemäß institutionellen Richtlinien) oder innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des gesamten Studienzeitraums und für eine medizinisch akzeptable Verhütung anzuwenden 4 Monate nach der letzten Dosis eines der beiden Studienmedikamente. Männer im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie stimmen zu, während des gesamten Studienzeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis eines der beiden Studienmedikamente eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden
• Es muss damit gerechnet werden, dass die Patienten mindestens 2 Therapiezyklen erhalten
• Patienten sollten unbehandelt eine erwartete Überlebenszeit von >= 90 Tagen haben
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (< 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom oder für Patienten mit Cholestase aufgrund von kompressiven Adenopathien des Leberhilus) (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhoben )
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung durch Lymphom) (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• Lipase = < 1,5 x ULN (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 gemäß der abgekürzten Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD) (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung). Wenn der Zielwert nicht erreicht wird, kann diese Bewertung einmal nach mindestens 24 Stunden wiederholt werden, entweder gemäß der abgekürzten MDRD-Formel oder durch 24-Stunden-Probenahme. Wenn das spätere Ergebnis innerhalb eines akzeptablen Bereichs liegt, kann es stattdessen verwendet werden, um die Einschlusskriterien zu erfüllen
• International normalisierte Ratio (INR) = < 1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN. Prothrombinzeit (PT) kann anstelle von INR verwendet werden, wenn = < 1,5 x ULN (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhoben)
• Thrombozytenzahl >= 75.000 /mm^3. Bei Patienten mit bestätigter lymphomatöser Knochenmarkinfiltration, Thrombozytenzahl >= 50.000 /mm^3 (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhoben)
• Hämoglobin (Hb) >= 8 g/dl (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhoben). Eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten oder Erythropoietin sollte nicht weniger als 7 Tage vor der Untersuchungssammlung verabreicht werden
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3 (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhoben). Bei Patienten mit bestätigter lymphomatöser Knochenmarkinfiltration, ANC-Zahl >= 750/mm^3. Myeloische Wachstumsfaktoren sollten nicht weniger als 7 Tage vor der Untersuchungssammlung verabreicht werden

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein einer Chromosom 17p-Deletion, einer bekannten p53-Deletion oder einer bekannten p53-Mutation, die die normale Funktion beeinträchtigt
• Vorherige Behandlung einschließlich systemischer Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen nach Studienbeginn
• Vorbehandlung mit Bendamustin innerhalb von 2 Jahren
• Vorbehandlung mit Copanlisib
• Dokumentierter Nachweis einer Resistenz gegen eine vorherige Behandlung mit Idelalisib oder anderen PI3K-Inhibitoren, definiert als: Kein Ansprechen (Ansprechen definiert als partielles Ansprechen [PR] oder vollständiges Ansprechen [CR]) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie oder Progression (PD) nach jeglichem Ansprechen (PR /CR) oder nach stabiler Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Therapie mit einem PI3K-Inhibitor
• Aktive Autoimmunerkrankung oder frühere Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 6 Monate eine systemische Immunsuppression erforderte
• Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als Hämoglobin A1c > 8,5 %
• Bekannte lymphomatöse Beteiligung des Zentralnervensystems
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments mit einem Bluttest auf HIV gemäß den örtlichen Vorschriften auf HIV untersucht werden
• Hepatitis-B- (Hepatitis-B-Virus [HBV]) oder C- (Hepatitis-C-Virus [HCV]) Infektion. Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor dem Start des Studienmedikaments unter Verwendung des Routine-Hepatitis-Virus-Laborpanels auf HBV und HCV untersucht werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) sind; diese Patienten sollten eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten. Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) sind.

• Frühere oder gleichzeitige Vorgeschichte von Malignomen innerhalb von 3 Jahren vor dem Studium. Alle Ausnahmen, die über die unten aufgeführten hinausgehen, müssen vom Hauptforscher genehmigt werden:

  • Zervixkarzinom in situ
  • Nicht-melanozytärer Hautkrebs
  • Oberflächlicher Blasenkrebs (Ta [nicht-invasiver Tumor], Tis [Karzinom in situ] und T1 [Tumor dringt in die Lamina propria ein])
  • Lokalisierter Prostatakrebs
• Aktive, klinisch schwerwiegende Infektionen (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 2)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung
• Proteinurie von >= CTCAE-Grad 3, bestimmt durch eine 24-Stunden (h)-Gesamturin-Proteinquantifizierung oder geschätzt durch das Urin-Protein : Kreatinin-Verhältnis > 3,5 bei einer zufälligen Urinprobe
• Ungelöste Toxizität durch vorherige Therapie höher als National Cancer Institute (NCI)-CTCAE-Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen Eingriff, ausgenommen Alopezie oder sensorische Neuropathie. Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms
• Schwangere oder stillende Patienten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn ein Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis vor Behandlungsbeginn dokumentiert werden
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung des Studienergebnisses beeinträchtigen können
• Herzinsuffizienz > Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA).
• Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen)
• Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Testmedikation
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung (nach Einschätzung des Prüfarztes)
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
• Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer blutenden Diathese. Alle Blutungen oder Blutungsereignisse >= CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Alle Krankheiten oder medizinischen Zustände, die instabil sind oder die Sicherheit der Patienten und ihre Compliance in der Studie gefährden könnten
• Vorgeschichte einer allogenen Knochenmark- oder Organtransplantation
• Antiarrhythmische Therapie (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt)
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung (nach Einschätzung des Prüfarztes) weniger als 28 Tage vor Behandlungsbeginn, offene Biopsie weniger als 7 Tage vor Behandlungsbeginn
• Eine systemische Dauertherapie mit Kortikosteroiden in einer Tagesdosis von mehr als 15 mg Prednison oder Äquivalent ist nicht zulässig. Die Patienten können topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden. Eine vorangegangene Kortikosteroidtherapie muss mindestens 7 Tage lang abgesetzt oder auf die zulässige Dosis reduziert werden, um die Screening-Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT) durchzuführen. Wenn ein Patient unter chronischer Kortikosteroidtherapie steht, sollten die Kortikosteroide vor dem Screening auf die maximal zulässige Dosis reduziert werden. Die Patienten können topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden
• Verwendung von CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren. Copanlisib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und starken Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) nicht geeignet zulässig von Tag -14 von Zyklus 1 bis zum Ende des Behandlungsbesuchs