Bendamustin og Rituximab i kombination med Copanlisib til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet, ikke-17p del kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/lille lymfocytisk lymfom (SLL) med en af ​​de tre følgende tilstande:

  • Ingen tidligere CLL/SLL-styret terapi og Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) score >= 7
  • Alder >= 65
  • Mindst én tidligere CLL/SLL-styret behandling med en hvilken som helst CIRS-score

• CLL/SLL, der kræver behandling som defineret af mindst et af følgende kriterier baseret på IWCLL 2018 retningslinjer:

  • Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi og/eller trombocytopeni
  • Massiv (> 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder (> 10 cm i længste diameter) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en stigning på > 50 % over en 2-måneders periode eller lymfocyt-fordoblingstid på < 6 måneder. Lymfocytfordoblingstid kan opnås ved lineær regressionsekstrapolation af absolutte lymfocyttal opnået med intervaller på 2 uger over en observationsperiode på 2 til 3 måneder. Hos patienter med initialt blodlymfocyttal på < 30x10^9/L (30.000/uL), bør lymfocytfordoblingstid ikke anvendes som en enkelt parameter til at definere behandlingsindikation. Derudover bør andre faktorer, der bidrager til lymfocytose eller lymfadenopati end CLL/SLL (f.eks. infektion, steroidadministration) udelukkes

  • Konstitutionelle symptomer, defineret som et eller flere af følgende sygdomsrelaterede symptomer eller tegn:

    • Utilsigtet vægttab på > 10 % inden for de foregående 6 måneder
    • Betydelig træthed (dvs. manglende evne til at arbejde eller udføre sædvanlige aktiviteter)
    • Feber > 100,5 grader Fahrenheit (F) eller 38 grader Celsius (C) for? 2 uger uden andre tegn på infektion
  • Nattesved i > 1 måned uden tegn på infektion
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Tidligere eksponering for andre PI3K-hæmmere (undtagen copanlisib) er acceptabel, forudsat at der ikke er nogen resistens (resistens defineret som intet respons [respons defineret som delvis respons (PR) eller fuldstændig respons (CR)]) på noget tidspunkt under behandlingen eller progressiv sygdom ( PD) efter ethvert respons (PR/CR) eller efter stabil sygdom inden for 6 måneder fra afslutningen af ​​behandlingen med en PI3K-hæmmer
• Vilje og evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer og give skriftligt informeret samtykke
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være kirurgisk sterile, være postmenopausale (i henhold til institutionelle retningslinjer) eller skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før cyklus 1 dag 1 og acceptere at bruge medicinsk acceptabel prævention i hele undersøgelsesperioden og for 4 måneder efter den sidste dosis af begge undersøgelseslægemidler. Mænd med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de accepterer at bruge medicinsk acceptabel prævention i hele undersøgelsesperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af begge undersøgelseslægemidler
• Patienter skal forventes at modtage mindst 2 behandlingscyklusser
• Patienter bør have en forventet overlevelse på >= 90 dage, hvis de ikke behandles
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (< 3 x ULN for patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom eller for patienter med kolestase på grund af kompressive adenopatier i hepatisk hilum) (samlet højst 7 dage før start af undersøgelsesbehandlingen )
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for patienter med leverpåvirkning af lymfom) (ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Lipase =< 1,5 x ULN (ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 i henhold til MDRD-formlen (modification of Diet in Renal Disease) (ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling). Hvis den ikke er i mål, kan denne evaluering gentages én gang efter mindst 24 timer enten i henhold til MDRDs forkortede formel eller ved 24 timers prøveudtagning. Hvis det senere resultat er inden for et acceptabelt interval, kan det i stedet bruges til at opfylde inklusionskriterierne
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN. Protrombintid (PT) kan bruges i stedet for INR, hvis =< 1,5 x ULN (samlet højst 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Blodpladetal >= 75.000 /mm^3. For patienter med bekræftet lymfomatøs knoglemarvsinfiltration, blodpladetal >= 50.000 /mm^3 (opsamlet højst 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Hæmoglobin (Hb) >= 8 g/dL (opsamlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling). Pakket transfusion af røde blodlegemer eller erythropoietin bør ikke gives mindre end 7 dage før eksamensopsamlingen
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mm^3 (opsamlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling). For patienter med bekræftet lymfomatøs knoglemarvsinfiltration, ANC-tal >= 750/mm^3. Myeloid vækstfaktorer bør ikke gives mindre end 7 dage før eksamensopsamlingen

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af kromosom 17p deletion, kendt p53 deletion eller kendt p53 mutation, der forringer normal funktion
• Forudgående behandling inklusive systemisk terapi eller strålebehandling inden for 21 dage efter studiestart
• Forudgående behandling med bendamustin inden for 2 år
• Forudgående behandling med copanlisib
• Dokumenteret evidens for resistens over for tidligere behandling med idelalisib eller andre PI3K-hæmmere defineret som: Intet respons (respons defineret som delvis respons [PR] eller komplet respons [CR]) på noget tidspunkt under behandlingen eller Progression (PD) efter ethvert respons (PR) /CR) eller efter stabil sygdom inden for 6 måneder fra afslutningen af ​​behandlingen med en PI3K-hæmmer
• Aktiv autoimmun sygdom eller tidligere autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppression inden for de seneste 6 måneder
• Dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som hæmoglobin A1c > 8,5 %
• Kendt lymfomatøs involvering af centralnervesystemet
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Alle patienter skal screenes for HIV op til 28 dage før studiets lægemiddelstart ved at bruge en blodprøve for HIV i henhold til lokale regler
• Hepatitis B (hepatitis B virus [HBV]) eller C (hepatitis C virus [HCV]) infektion. Alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet ved at bruge det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel. Patienter, der er positive for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb), vil være berettigede, hvis de er negative for HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA). Disse patienter bør modtage profylaktisk antiviral behandling. Patienter, der er positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Tidligere eller samtidig historie med maligniteter inden for 3 år før studiet. Eventuelle undtagelser ud over de nedenfor anførte skal godkendes af hovedefterforskeren:

  • Cervikal carcinom in situ
  • Ikke-melanom hudkræft
  • Overfladisk blærekræft (Ta [ikke-invasiv tumor], Tis [carcinoma in situ] og T1 [tumor invaderer lamina propria])
  • Lokaliseret prostatacancer
• Aktive, klinisk alvorlige infektioner (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2)
• Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen
• Proteinuri på >= CTCAE grad 3 som vurderet ved en 24 timers (h) total urinproteinkvantificering eller estimeret ved urinprotein : kreatininforhold > 3,5 på en tilfældig urinprøve
• Uafklaret toksicitet fra tidligere behandling højere end National Cancer Institute (NCI)-CTCAE grad 1 tilskrevet enhver tidligere behandling/procedure, ekskl. alopeci eller sensorisk neuropati. Samtidig diagnosticering af fæokromocytom
• Gravide eller ammende patienter. Kvinder i den fødedygtige alder skal have foretaget en graviditetstest max 7 dage før behandlingsstart, og et negativt resultat skal dokumenteres inden behandlingsstart
• Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultatet
• Kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder)
• Myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før start af testmedicin
• Ukontrolleret arteriel hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (per investigators vurdering)
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiebehandlingen
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Patienter med krampeanfald, der kræver medicin
• Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshændelse >= CTCAE grad 3 inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Enhver sygdom eller medicinske tilstande, der er ustabile eller kan bringe patienternes sikkerhed og deres overholdelse i undersøgelsen i fare
• Anamnese med at have modtaget en allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• Antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt)
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade (som vurderet af investigator) mindre end 28 dage før behandlingsstart, åben biopsi mindre end 7 dage før behandlingsstart
• Systemisk kontinuerlig kortikosteroidbehandling med en daglig dosis højere end 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tilladt. Patienter kan bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider. Tidligere kortikosteroidbehandling skal stoppes eller reduceres til den tilladte dosis i mindst 7 dage ved at udføre screening af computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Hvis en patient er i kronisk kortikosteroidbehandling, skal kortikosteroider deeskaleres til den maksimalt tilladte dosis før screeningen. Patienter kan bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider
• Brug af CYP3A4-hæmmere og -inducere. Copanlisib metaboliseres primært af CYP3A4. Derfor er samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke CYP3A4-inducere (f. tilladt fra dag -14 i cyklus 1 til slutningen af ​​behandlingsbesøget