Bendamustyna i Rytuksymab w skojarzeniu z Copanlisibem w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej lub chłoniaka z małych limfocytów

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzona histologicznie przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)/chłoniak z małych limfocytów (SLL) inna niż 17p del z jednym z trzech następujących stanów:

  • Brak wcześniejszej terapii ukierunkowanej na PBL/SLL i wynik w Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) >= 7
  • Wiek >= 65 lat
  • Co najmniej jedna wcześniejsza terapia ukierunkowana na PBL/SLL z dowolnym wynikiem CIRS

• CLL/SLL wymagająca leczenia zgodnie z co najmniej jednym z poniższych kryteriów na podstawie wytycznych IWCLL 2018:

  • Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości i/lub małopłytkowości
  • Masywna (> 6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia
  • Masywne węzły (> 10 cm w najdłuższej średnicy) lub postępująca lub objawowa limfadenopatia
  • Postępująca limfocytoza ze wzrostem o > 50% w okresie 2 miesięcy lub czasem podwojenia liczby limfocytów < 6 miesięcy. Czas podwojenia liczby limfocytów można uzyskać przez ekstrapolację regresji liniowej bezwzględnej liczby limfocytów uzyskanych w odstępach 2-tygodniowych w okresie obserwacji trwającym od 2 do 3 miesięcy. U pacjentów z wyjściową liczbą limfocytów < 30x10^9/L (30 000/μL) czas podwojenia limfocytów nie powinien być stosowany jako pojedynczy parametr określający wskazanie do leczenia. Ponadto należy wykluczyć czynniki sprzyjające limfocytozie lub limfadenopatii inne niż PBL/SLL (np. infekcja, podawanie steroidów)

  • Objawy ogólnoustrojowe, zdefiniowane jako co najmniej 1 z następujących objawów lub oznak związanych z chorobą:

    • Niezamierzona utrata masy ciała > 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy
    • Znaczne zmęczenie (tj. niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności)
    • Gorączka > 100,5 stopni Fahrenheita (F) lub 38 stopni Celsjusza (C) przez? 2 tygodnie bez innych oznak infekcji
  • Nocne poty trwające > 1 miesiąc bez oznak infekcji
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Wcześniejsza ekspozycja na inne inhibitory PI3K (z wyjątkiem kopanlizybu) jest dopuszczalna pod warunkiem braku oporności (oporność zdefiniowana jako brak odpowiedzi [odpowiedź zdefiniowana jako odpowiedź częściowa (PR) lub odpowiedź całkowita (CR)]) w dowolnym momencie leczenia lub progresji choroby ( PD) po jakiejkolwiek odpowiedzi (PR/CR) lub po ustabilizowaniu się choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii inhibitorem PI3K
• Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji oraz wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chirurgicznie bezpłodne, być po menopauzie (zgodnie z wytycznymi instytucji) lub muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed 1. 4 miesiące po ostatniej dawce któregokolwiek z badanych leków. Mężczyźni w wieku rozrodczym nie mogą uczestniczyć, chyba że wyrażą zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnej antykoncepcji przez cały okres badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek z badanych leków
• Pacjentów należy spodziewać się co najmniej 2 cykli leczenia
• Oczekiwany czas przeżycia pacjentów nieleczonych powinien wynosić >= 90 dni
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (< 3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta lub u pacjentów z cholestazą spowodowaną uciskowymi adenopatiami wnęki wątroby) (pobrano nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania )
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z zajęciem wątroby przez chłoniaka) (nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Lipaza =< 1,5 x GGN (nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 zgodnie ze skróconą formułą Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania). Jeżeli nie osiągnięto celu, ocenę tę można powtórzyć raz po co najmniej 24 godzinach albo zgodnie ze skróconym wzorem MDRD, albo przez 24-godzinne pobieranie próbek. Jeśli późniejszy wynik mieści się w dopuszczalnym zakresie, można go zamiast tego wykorzystać do spełnienia kryteriów włączenia
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x GGN. Czas protrombinowy (PT) można zastosować zamiast INR, jeśli =< 1,5 x GGN (pobrany nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Liczba płytek krwi >= 75 000/mm^3. Dla pacjentów z potwierdzonym naciekiem chłoniaka w szpiku kostnym, liczba płytek krwi >= 50 000/mm^3 (pobranych nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Hemoglobina (Hb) >= 8 g/dl (pobrana nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem badanego leku). Koncentrat krwinek czerwonych lub erytropoetynę należy podać nie wcześniej niż 7 dni przed pobraniem na badanie
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (pobrana nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania). U pacjentów z potwierdzonym naciekiem chłoniaka w szpiku kostnym liczba ANC >= 750/mm^3. Mieloidowych czynników wzrostu nie należy podawać mniej niż 7 dni przed pobraniem badania

Kryteria wyłączenia:

• Obecność delecji chromosomu 17p, znanej delecji p53 lub znanej mutacji p53 upośledzającej normalne funkcjonowanie
• Wcześniejsze leczenie, w tym terapia ogólnoustrojowa lub radioterapia, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia badania
• Wcześniejsze leczenie bendamustyną w ciągu 2 lat
• Wcześniejsze leczenie copanlisibem
• Udokumentowane dowody oporności na wcześniejsze leczenie idelalizybem lub innymi inhibitorami PI3K zdefiniowane jako: Brak odpowiedzi (odpowiedź zdefiniowana jako odpowiedź częściowa [PR] lub odpowiedź całkowita [CR]) w dowolnym momencie leczenia lub Progresja (PD) po jakiejkolwiek odpowiedzi (PR /CR) lub po ustabilizowaniu się choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii inhibitorem PI3K
• Czynna choroba autoimmunologiczna lub wcześniejsza choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej immunosupresji w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako hemoglobina A1c > 8,5%
• Znane zajęcie chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu na obecność wirusa HIV do 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku za pomocą badania krwi na obecność wirusa HIV zgodnie z lokalnymi przepisami
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (wirus zapalenia wątroby typu B [HBV]) lub C (wirus zapalenia wątroby typu C [HCV]). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku HBV i HCV do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) będą kwalifikować się, jeśli nie wykażą kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV. Pacjenci ci powinni otrzymać profilaktyczną terapię przeciwwirusową. Pacjenci z wynikiem pozytywnym na przeciwciała anty-HCV będą kwalifikować się, jeśli będą ujemni na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Wcześniejsza lub współistniejąca historia nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat przed badaniem. Wszelkie wyjątki poza wymienionymi poniżej muszą zostać zatwierdzone przez głównego badacza:

  • Rak szyjki macicy in situ
  • Nieczerniakowy rak skóry
  • Powierzchowny rak pęcherza moczowego (Ta [guz nieinwazyjny], Tis [rak in situ] i T1 [guz nacieka blaszkę właściwą])
  • Zlokalizowany rak prostaty
• Aktywne, klinicznie poważne zakażenia (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 2)
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie
• Białkomocz stopnia 3. >= CTCAE oceniany na podstawie ilościowego oznaczania całkowitego białka w moczu w ciągu 24 godzin (h) lub szacowany na podstawie stosunku białko do kreatyniny w moczu > 3,5 w losowej próbce moczu
• Nierozwiązana toksyczność wcześniejszej terapii wyższa niż stopień 1 według National Cancer Institute (NCI)-CTCAE, przypisana jakiejkolwiek wcześniejszej terapii/zabiegowi z wyłączeniem łysienia lub neuropatii czuciowej. Jednoczesne rozpoznanie guza chromochłonnego
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy maksymalnie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, a wynik negatywny musi zostać udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia
• Nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania
• Zastoinowa niewydolność serca > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA).
• Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku), dusznica bolesna o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy)
• Zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanego leku
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania medycznego (według oceny badacza)
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia
• Pacjenci z dowodami lub historią skazy krwotocznej. Dowolny krwotok lub krwawienie >= stopień 3 wg CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Wszelkie choroby lub stany medyczne, które są niestabilne lub mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjentów i ich przestrzeganiu w badaniu
• Historia otrzymania allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu
• Terapia antyarytmiczna (dozwolone beta-adrenolityki lub digoksyna)
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy (w ocenie badacza) mniej niż 28 dni przed rozpoczęciem leczenia, otwarta biopsja mniej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Ogólnoustrojowa ciągła terapia kortykosteroidami w dawce dobowej większej niż 15 mg prednizonu lub równoważnej jest niedozwolona. Pacjenci mogą stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy. Wcześniejszą terapię kortykosteroidami należy przerwać lub zmniejszyć do dozwolonej dawki na co najmniej 7 dni, wykonując przesiewowe badanie tomografii komputerowej (CT)/rezonansu magnetycznego (MRI). Jeśli pacjent jest przewlekle leczony kortykosteroidami, kortykosteroidy należy odstawić do maksymalnej dozwolonej dawki przed badaniem przesiewowym. Pacjenci mogą stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy
• Stosowanie inhibitorów i induktorów CYP3A4. Copanlisib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir, indynawir, nelfinawir i sakwinawir) oraz silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) nie jest zalecane. dozwolone od dnia -14 cyklu 1 do końca wizyty leczniczej