MGMT 高メチル化結腸直腸癌に対する TMZ + オラパリブ

包含基準:

• -インフォームドコンセントフォーム（ICF）に記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できます。
• -必須の研究固有の手順、サンプリング、および分析の前に、署名および日付が記入された書面によるインフォームドコンセントフォームの提供。

• i) オプションの探索的遺伝子研究および ii) オプションのバイオマーカー研究に含めるには、患者は次の基準を満たさなければなりません。

  • サンプル採取前の遺伝子研究に関するインフォームドコンセントの提供
  • サンプル採取前のバイオマーカー研究に関するインフォームド コンセントの提供 **患者がオプションの探索的遺伝子研究またはオプションのバイオマーカー研究への参加を拒否した場合、患者に罰則または利益の損失はありません。 患者は、研究の他の側面から除外されません。
• 病歴、身体検査、臨床検査、心臓モニタリングなどの医学的評価によって健康であると判断された個人。
• 組織学的に証明された再発性/難治性のミスマッチ修復能を有する個人/マイクロサテライト安定転移性結腸直腸腺癌。
• 事前スクリーニングでのMGMTプロモーターの過剰メチル化。
• 患者は、再発、進行、または転移性疾患の少なくとも2つの以前の標準レジメン（フルオロピリミジンとプラチナアナログおよび/またはイリノテカンを含む）からなる標準治療に不耐性があったに違いありません。 すべての化学療法剤が同時に使用される場合（すなわち FOLFOXIRI +/- ベバシズマブ) 1 つの前治療レジメンは、主治医との協議後に許容されます。 補助化学療法の完了から 6 か月以内の再発は、転移状況における 1 つの治療ラインと見なされます。

• 患者は、以下に定義されているように、研究治療の投与前28日以内に測定された正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • -過去28日間に輸血を受けていないヘモグロビン≥10.0 g / dL
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板数≧100×109/L
  • -総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）
  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT)) / アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT)) ≤ 2.5 x 機関の正常上限値 肝転移が存在しない場合、その場合は ≤ 5x でなければならないULN。
  • 患者は、Cockcroft-Gault 式を使用するか、24 時間尿検査に基づいて推定されるクレアチニン クリアランスが 51 mL/分以上である必要があります。

  • 推定クレアチニンクリアランス = (140-年齢 [歳]) x 体重 (kg) (x F)° / 血清クレアチニン (mg/dL) x 72

    • ここで、女性は F=0.85、男性は F=1 です。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-1。
• -患者の平均余命は16週間以上でなければなりません。
• -コンピューター断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）で、最長直径が10mm以上（短軸が15mm以上でなければならないリンパ節を除く）としてベースラインで正確に測定できる、以前に照射されていない少なくとも1つの病変正確な繰り返し測定に適しています。

• -閉経後または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠：試験治療の28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認された。

  • 閉経後は次のように定義されます。
  • 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
  • 50歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル
  • -最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
  • 最後の月経から1年以上の間隔がある化学療法誘発性閉経
  • 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）
• 男性患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中およびオラパリブの最終投与後 3 か月間はコンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、出産の可能性がある場合は、非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります ([許容される方法については付録 C を参照])。

除外基準:

• 治癒的に治療されていない限り、5年以上病気の証拠がない他の悪性腫瘍：適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治的に治療された子宮頸部の上皮内がん、上皮内乳管がん（DCIS）、ステージ1、グレード1の子宮内膜がん。
• -治験責任医師が判断した、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示す安静時心電図（例、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、500ミリ秒を超えるQTcF延長、電解質障害など）、または先天性QT延長症候群の患者.
• -脱毛症を除く、以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性（有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード2）。
• -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の患者、またはMDS / AMLを示唆する機能を備えた患者。
• 症候性の制御不能な脳転移を有する患者。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 患者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、研究前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受け取ることができます。 -これに対する決定的な治療と28日間の臨床的に安定した疾患の証拠を受けたと見なされない限り、脊髄圧迫のある患者。
• 患者は、重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動性で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと考えられていました。 例としては、コントロールされていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、コントロールされていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。スキャンまたはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害。
• -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および胃腸障害のある患者 治験薬の吸収を妨げる可能性があります。
• 免疫不全患者、例えば、血清学的にヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られている患者。
• -既知の活動性肝炎の患者（すなわち B型またはC型肝炎）。
• 活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) は、既知の陽性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 結果によって定義されます。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体の存在およびHBsAgの非存在として定義される）を有する患者は適格です。
• C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• -オラパリブを含むPARP阻害剤による以前の治療。
• -テモゾロミドまたは他の単官能性アルキル化剤による以前の治療。
• -全身化学療法または放射線療法（緩和的な理由を除く）を受ける患者 研究治療の3週間前
• 既知の強力な CYP3A 阻害剤の併用 (例: イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストしたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル) または中程度の CYP3A 阻害剤 (例: シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 オラパリブとテモゾロミドを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
• 既知の強さの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導剤 (例えば. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 オラパリブとテモゾロミドを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。
• -研究開始から2週間以内の大手術 治療および患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
• -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）。
• -研究への参加前の過去120日間の全血輸血（パックされた赤血球および血小板輸血は許容されます。タイミングについては、「患者は再発、進行、または標準治療への不耐性があったに違いない...」に関連する選択基準を参照してください...」 ）。
• -過去28日間に投与された治験薬による別の臨床研究への参加。
• -テモゾロミド、オラパリブ、いずれかの製品のレシピエント、または組み合わせに対する過敏症が知られている被験者。
• -組み合わせ/比較剤に対する過敏症が知られている患者。
• 研究の計画および/または実施への関与
• 患者が研究手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという研究者による判断。
• -現在の研究への以前の登録。
• 授乳中の女性。