TMZ + Olaparib til MGMT hypermethyleret kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er angivet i formularen med informeret samtykke (ICF).
• Udlevering af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.

• For at blive inkluderet i i) den valgfrie udforskende genetiske forskning og ii) den valgfrie biomarkørforskning skal patienter opfylde følgende kriterier:

  • Tilvejebringelse af informeret samtykke til genetisk forskning inden prøvetagning
  • Tilvejebringelse af informeret samtykke til biomarkørforskning forud for prøvetagning **Hvis en patient afslår at deltage i den valgfrie udforskende genetiske forskning eller den valgfrie biomarkørforskning, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for patienten. Patienten vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen.
• Personer, der er raske som bestemt af medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietests og hjerteovervågning.
• Personer med histologisk dokumenteret recidiverende/refraktær mismatch reparerer dygtige/mikrosatellitstabilt metastatisk kolorektalt adenokarcinom.
• MGMT promotor hypermethylering på præ-screening.
• Patienter skal have haft recidiv, progression eller intolerance over for standardbehandling bestående af mindst 2 tidligere standardregimer (indeholdende en fluoropyrimidin plus en platinanalog og/eller irinotecan) for metastatisk sygdom. I det tilfælde, hvor alle kemoterapimidler anvendes samtidigt (dvs. FOLFOXIRI +/- Bevacizumab) 1 tidligere behandlingsregime er acceptabelt efter drøftelse med den primære investigator. Tilbagefald inden for 6 måneder efter afsluttet adjuverende kemoterapi betragtes som én behandlingslinje i metastaserende omgivelser.

• Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være 5x ULN.
  • Patienter skal have kreatininclearance estimeret til ≥51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24 timers urintest:

  • Estimeret kreatininclearance = (140-alder [år]) x vægt (kg) (x F)° / serumkreatinin (mg/dL) x 72

    • hvor F=0,85 for kvinder og F=1 for hanner.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
• Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.
• Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger.

• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1.

  • Postmenopausal er defineret som:
  • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausalområdet for kvinder under 50 år
  • strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
  • kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
  • kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også anvende en yderst effektiv præventionsform ([se appendiks C for acceptable metoder]), hvis de er i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

• Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år, bortset fra: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), trin 1, endometriekarcinom grad 1.
• Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt lang QT-syndrom .
• Vedvarende toksicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).
• Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C).
• Aktiv hepatitis B-virus (HBV) er defineret ved et kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
• Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Enhver tidligere behandling med PARP-hæmmer, inklusive Olaparib.
• Enhver tidligere behandling med temozolomid eller et andet monofunktionelt alkyleringsmiddel.
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før studiebehandlingen
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib og temozolomid er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib og temozolomid er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
• Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før optagelse i undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable, for timing henvises til inklusionskriterier relateret til "Patienter skal have haft recidiv, progression eller intolerance over for standardbehandling..." ).
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt administreret inden for de sidste 28 dage.
• Personer med kendt overfølsomhed over for temozolomid, olaparib, nogen af ​​modtagerne af enten produktet eller kombinationen.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for kombinations-/sammenligningsmidlet.
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
• Vurdering fra investigator om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
• Ammende kvinder.