TMZ + Olaparib MGMT:n hypermetyloituneen kolorektaalisyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoisen suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
• Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen suostumuslomakkeen toimittaminen ennen pakollisia tutkimuskohtaisia ​​menettelyjä, näytteenottoa ja analyyseja.

• Jotta potilas voidaan sisällyttää i) valinnaiseen kokeelliseen geneettiseen tutkimukseen ja ii) valinnaiseen biomarkkeritutkimukseen, potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit:

  • Tietoisen suostumuksen antaminen geenitutkimukseen ennen näytteenottoa
  • Tietoon perustuvan suostumuksen antaminen biomarkkeritutkimukseen ennen näytteenottoa **Jos potilas kieltäytyy osallistumasta valinnaiseen tutkivaan geenitutkimukseen tai valinnaiseen biomarkkeritutkimukseen, potilaalle ei aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä. Potilasta ei suljeta pois tutkimuksen muista näkökohdista.
• Henkilöt, jotka ovat terveitä lääketieteellisen arvioinnin mukaan, mukaan lukien sairaushistoria, lääkärintarkastus, laboratoriokokeet ja sydämen seuranta.
• Henkilöt, joilla on histologisesti todistettu uusiutunut/refraktaarinen epäsuhta, joka korjaa taitava / mikrosatelliittistabiili metastaattinen kolorektaalinen adenokarsinooma.
• MGMT-promoottorin hypermetylaatio esiseulonnassa.
• Potilailla on täytynyt olla uusiutumista, etenemistä tai intoleranssia metastaattisen taudin tavanomaiseen hoitoon, joka koostuu vähintään kahdesta aikaisemmasta vakiohoidosta (jotka sisältävät fluoropyrimidiiniä sekä platinaanalogia ja/tai irinotekaania). Siinä tapauksessa, että kaikkia kemoterapiaaineita käytetään samanaikaisesti (esim. FOLFOXIRI +/- Bevasitsumab) 1 aikaisempi hoito-ohjelma on hyväksyttävä päätutkijan kanssa käydyn keskustelun jälkeen. Relapsi 6 kuukauden sisällä adjuvanttikemoterapian päättymisestä katsotaan yhtenä hoitolinjana metastaattisissa olosuhteissa.

• Potilailla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

  • Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi (SGPT)) ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5x ULN.
  • Potilaiden kreatiniinipuhdistuman on arvioitu olevan ≥51 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä tai 24 tunnin virtsatestin perusteella:

  • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma = (140-ikä [vuotta]) x paino (kg) (x F)° / seerumin kreatiniini (mg/dl) x 72

    • jossa F = 0,85 naisilla ja F = 1 miehillä.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
• Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 16 viikkoa.
• Vähintään yksi aiemmin säteilyttämätön leesio, joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥ 10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) ja joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin.

• Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1.

  • Postmenopausaali määritellään seuraavasti:
  • Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
  • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
  • säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
  • kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden välein viimeisten kuukautisten jälkeen
  • kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
• Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparibiannoksen jälkeen, kun he ovat sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ([ks. liite C hyväksyttävät menetelmät]), jos he ovat hedelmällisessä iässä.

Poissulkemiskriteerit:

• Muut pahanlaatuiset kasvaimet, ellei niitä ole hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≥5 vuoteen, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan syöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS), vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä.
• Lepo-EKG, joka osoittaa tutkijan arvioiden hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydänsairauksia (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen >500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä .
• Pysyvät toksisuudet (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) aste 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
• Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus High Resolution Computed Tomography (HRCT) -tutkimuksessa. skannaus tai jokin psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen.
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
• Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
• Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (esim. Hepatiitti B tai C).
• Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) määritellään tunnetun positiivisen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tuloksen perusteella. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n ydinvasta-aineen esiintymisenä ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia.
• Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Mikä tahansa aikaisempi hoito PARP-estäjillä, mukaan lukien Olaparib.
• Mikä tahansa aikaisempi hoito temotsolomidilla tai muulla monofunktionaalisella alkylointiaineella.
• Potilaat, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) 3 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa
• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibin ja temotsolomidin käytön aloittamista on 2 viikkoa.
• Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittava huuhtoutumisaika ennen olaparibi- ja temotsolomidihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
• Suuri leikkaus 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
• Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä, katso ajoitus kriteereistä, jotka liittyvät "Potilailla on täytynyt olla uusiutumista, etenemistä tai intoleranssia tavanomaiseen hoitoon..." ).
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella, jota on annettu viimeisten 28 päivän aikana.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä temotsolomidille, olaparibille, jollekin jommankumman tuotteen tai yhdistelmän saajista.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä yhdistelmä-/vertailuaineelle.
• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen
• Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen.
• Imettävät naiset.