TMZ + Olaparib pour le cancer colorectal hyperméthylé MGMT

Critère d'intégration:

• Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF).
• Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.

• Pour être inclus dans i) la recherche génétique exploratoire facultative et ii) la recherche facultative sur les biomarqueurs, les patients doivent remplir les critères suivants :

  • Fourniture d'un consentement éclairé pour la recherche génétique avant le prélèvement de l'échantillon
  • Fourniture d'un consentement éclairé pour la recherche de biomarqueurs avant le prélèvement de l'échantillon **Si un patient refuse de participer à la recherche génétique exploratoire facultative ou à la recherche facultative de biomarqueurs, il n'y aura aucune pénalité ni perte de bénéfice pour le patient. Le patient ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude.
• Les personnes en bonne santé déterminées par une évaluation médicale, y compris les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque.
• Personnes atteintes d'un adénocarcinome colorectal métastatique métastatique en rechute/réfractaire prouvé histologiquement.
• Hyperméthylation du promoteur MGMT lors du présélection.
• Les patients doivent avoir eu une récidive, une progression ou une intolérance au traitement standard consistant en au moins 2 schémas thérapeutiques standard antérieurs (contenant une fluoropyrimidine plus un analogue du platine et/ou de l'irinotécan) pour la maladie métastatique. Dans le cas où tous les agents chimiothérapeutiques sont utilisés simultanément (c'est-à-dire FOLFOXIRI +/- Bevacizumab) 1 schéma thérapeutique antérieur est acceptable après discussion avec l'investigateur principal. La rechute dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante est considérée comme une ligne de traitement dans le contexte métastatique.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN.
  • Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à ≥ 51 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures :

  • Clairance estimée de la créatinine = (140-âge [ans]) x poids (kg) (x F)° / créatinine sérique (mg/dL) x 72

    • où F = 0,85 pour les femmes et F = 1 pour les hommes.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.
• Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient pour des mesures répétées précises.

• Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.

  • La post-ménopause est définie comme :
  • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
  • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
  • ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
  • ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
  • stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines de patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace ([voir l'annexe C pour les méthodes acceptables]) si elles sont en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

• Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans, sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1.
• ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (p. ex., ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital .
• Toxicités persistantes (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Les patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C).
• Le virus actif de l'hépatite B (VHB) est défini par un résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.
• Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris Olaparib.
• Tout traitement antérieur avec le témozolomide ou un autre agent alkylant monofonctionnel.
• Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement à l'étude
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib et le témozolomide est de 2 semaines.
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib et le témozolomide est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
• Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables, pour le calendrier, reportez-vous aux critères d'inclusion liés à " Les patients doivent avoir eu une récidive, une progression ou une intolérance au traitement standard..." ).
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental administré au cours des 28 derniers jours.
• Sujets présentant une hypersensibilité connue au témozolomide, à l'olaparib, à l'un des receveurs de l'un ou l'autre des produits ou à l'association.
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'association/comparateur.
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
• Inscription antérieure dans la présente étude.
• Femmes qui allaitent.