TMZ + Olaparib para el cáncer colorrectal hipermetilado MGMT

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF).
• Entrega de un formulario de consentimiento informado escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.

• Para la inclusión en i) la investigación genética exploratoria opcional y ii) la investigación opcional de biomarcadores, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios:

  • Provisión de consentimiento informado para la investigación genética antes de la recolección de la muestra
  • Provisión de consentimiento informado para la investigación de biomarcadores antes de la recolección de la muestra **Si un paciente se niega a participar en la investigación genética exploratoria opcional o en la investigación opcional de biomarcadores, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el paciente. El paciente no será excluido de otros aspectos del estudio.
• Individuos que están sanos según lo determinado por una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco.
• Individuos con adenocarcinoma colorrectal metastásico estable en microsatélites / con capacidad para reparar el desajuste en recaída/refractario comprobado histológicamente.
• Hipermetilación del promotor de MGMT en la preselección.
• Los pacientes deben haber tenido recurrencia, progresión o intolerancia a la terapia estándar que consiste en al menos 2 regímenes estándar previos (que contienen una fluoropirimidina más un análogo de platino y/o irinotecán) para la enfermedad metastásica. En el caso de que todos los agentes quimioterapéuticos se utilicen al mismo tiempo (es decir, FOLFOXIRI +/- Bevacizumab) 1 régimen de tratamiento previo es aceptable después de discutirlo con el investigador principal. La recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante se considera una línea de tratamiento en el entorno metastásico.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 veces ULN.
  • Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada en ≥51 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault o en base a una prueba de orina de 24 horas:

  • Aclaramiento de creatinina estimado = (140-edad [años]) x peso (kg) (x F)° / creatinina sérica (mg/dL) x 72

    • donde F=0.85 para mujeres y F=1 para hombres.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
• Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas.

• Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1.

  • La posmenopausia se define como:
  • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
  • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
  • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
  • menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
  • esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva ([consulte el Apéndice C para conocer los métodos aceptables]) si están en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• Otras neoplasias malignas, a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1.
• ECG en reposo que indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito .
• Toxicidades persistentes (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2) causadas por una terapia anterior contra el cáncer, excluyendo la alopecia.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C).
• El virus de la hepatitis B (VHB) activo se define por un resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
• Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP, incluido Olaparib.
• Cualquier tratamiento previo con temozolomida u otro agente alquilante monofuncional.
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib y temozolomida es de 2 semanas.
• El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib y temozolomida es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
• Transfusiones de sangre completa en los últimos 120 días antes de ingresar al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas; para conocer el momento, consulte los criterios de inclusión relacionados con "Los pacientes deben haber tenido recurrencia, progresión o intolerancia a la terapia estándar..." ).
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado en los últimos 28 días.
• Sujetos con hipersensibilidad conocida a temozolomida, olaparib, cualquiera de los receptores de cualquiera de los productos o la combinación.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida al agente de combinación/comparador.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Inscripción previa en el presente estudio.
• Mujeres lactantes.