ТМЗ + олапариб при MGMT гиперметилированном колоректальном раке

Критерии включения:

• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF).
• Предоставление подписанной и датированной письменной формы информированного согласия до любых обязательных конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.

• Для включения в i) необязательное предварительное генетическое исследование и ii) необязательное исследование биомаркеров пациенты должны соответствовать следующим критериям:

  • Предоставление информированного согласия на генетическое исследование до забора образца
  • Предоставление информированного согласия на исследование биомаркеров до взятия образца **Если пациент отказывается участвовать в необязательном предварительном генетическом исследовании или необязательном исследовании биомаркеров, для пациента не будет штрафа или потери выгоды. Пациент не будет исключен из других аспектов исследования.
• Здоровые люди, как определено медицинским обследованием, включая историю болезни, медицинский осмотр, лабораторные тесты и кардиомониторинг.
• Лица с гистологически доказанной рецидивирующей / рефрактерной репарацией несоответствия, способной к репарации / микросателлитной стабильной метастатической колоректальной аденокарциноме.
• Гиперметилирование промотора MGMT при предварительном скрининге.
• У пациентов должен быть рецидив, прогрессирование или непереносимость стандартной терапии, состоящей как минимум из 2 предшествующих стандартных схем (содержащих фторпиримидин плюс аналог платины и/или иринотекан) при метастатическом заболевании. В случае, когда все химиотерапевтические агенты используются одновременно (т.е. FOLFOXIRI +/- бевацизумаб) 1 предыдущая схема лечения приемлема после обсуждения с главным исследователем. Рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии считается одной из линий терапии при наличии метастазов.

• У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть ≤ 5x ВГН.
  • У пациентов должен быть клиренс креатинина ≥51 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта или на основании 24-часового анализа мочи:

  • Расчетный клиренс креатинина = (140 лет [лет]) x вес (кг) (x F)° / креатинин сыворотки (мг/дл) x 72

    • где F=0,85 для женщин и F=1 для мужчин.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 16 недель.
• По крайней мере, одно ранее не облученное поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и который подходит для точных повторных измерений.

• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день.

  • Постменопауза определяется как:
  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
  • радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
  • менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации
  • хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Партнерши-женщины пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции ([см. Приложение C для приемлемых методов]), если они способны к деторождению.

Критерий исключения:

• Другое злокачественное новообразование без радикального лечения без признаков заболевания в течение ≥5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), стадии 1, карциномы эндометрия 1 степени.
• ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF >500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT .
• Стойкая токсичность (общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степень 2), вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациенты с известным активным гепатитом (т. гепатит В или С).
• Активный вирус гепатита В (HBV) определяется известным положительным результатом на поверхностный антиген HBV (HBsAg). Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
• Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая олапариб.
• Любое предшествующее лечение темозоломидом или другим монофункциональным алкилирующим агентом.
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба и темозоломида составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом лечения олапарибом и темозоломидом составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
• Переливание цельной крови в течение последних 120 дней до включения в исследование (допустимы переливания эритроцитарной массы и тромбоцитов, сроки указаны в критериях включения, связанных с «У пациентов должен быть рецидив, прогрессирование или непереносимость стандартной терапии...»). ).
• Участие в другом клиническом исследовании с применением исследуемого продукта в течение последних 28 дней.
• Субъекты с известной гиперчувствительностью к темозоломиду, олапарибу, любой из реципиентов любого продукта или комбинации.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к комбинации/агенту сравнения.
• Участие в планировании и/или проведении исследования
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
• Кормящие женщины.