TMZ + Olaparib per carcinoma colorettale ipermetilato MGMT

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF).
• Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.

• Per essere inclusi i) nella ricerca genetica esplorativa facoltativa e ii) nella ricerca facoltativa sui biomarcatori, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Fornitura del consenso informato per la ricerca genetica prima della raccolta del campione
  • Fornitura del consenso informato per la ricerca sui biomarcatori prima della raccolta del campione **Se un paziente rifiuta di partecipare alla ricerca genetica esplorativa facoltativa o alla ricerca facoltativa sui biomarcatori, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente. Il paziente non sarà escluso da altri aspetti dello studio.
• Individui che sono sani come determinato dalla valutazione medica inclusa la storia medica, l'esame fisico, i test di laboratorio e il monitoraggio cardiaco.
• Individui con adenocarcinoma colorettale metastatico recidivante/refrattario comprovato istologicamente con adenocarcinoma colorettale metastatico stabile/microsatellite.
• Ipermetilazione del promotore MGMT al pre-screening.
• I pazienti devono aver avuto recidiva, progressione o intolleranza alla terapia standard costituita da almeno 2 precedenti regimi standard (contenenti una fluoropirimidina più un analogo del platino e/o irinotecan) per la malattia metastatica. Nel caso in cui tutti gli agenti chemioterapici siano utilizzati contemporaneamente (ad es. FOLFOXIRI +/- Bevacizumab) 1 regime di trattamento precedente è accettabile previa discussione con il ricercatore principale. La recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante è considerata una linea di terapia nel setting metastatico.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 volte ULN.
  • I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata di ≥51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore:

  • Clearance stimata della creatinina = (140-età [anni]) x peso (kg) (x F)° / creatinina sierica (mg/dL) x 72

    • dove F=0.85 per le femmine e F=1 per i maschi.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
• Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate.

• - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.

  • La postmenopausa è definita come:
  • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
  • ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
  • sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace ([vedere l'appendice C per i metodi accettabili]) se sono in età fertile.

Criteri di esclusione:

• Altri tumori maligni a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni eccetto: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1.
• ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF >500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo .
• Tossicità persistenti (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti con epatite attiva nota (es. epatite B o C).
• Il virus attivo dell'epatite B (HBV) è definito da un risultato positivo noto dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). Sono ammissibili i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di HBsAg).
• I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso Olaparib.
• Qualsiasi precedente trattamento con temozolomide o altro agente alchilante monofunzionale.
• Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib e temozolomide è di 2 settimane.
• Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima di iniziare olaparib e temozolomide è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
• Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine, per la tempistica fare riferimento ai criteri di inclusione relativi a "I pazienti devono aver avuto recidiva, progressione o intolleranza alla terapia standard..." ).
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato negli ultimi 28 giorni.
• Soggetti con nota ipersensibilità a temozolomide, olaparib, uno qualsiasi dei destinatari di uno dei due prodotti o della combinazione.
• Pazienti con nota ipersensibilità alla combinazione/agente di confronto.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
• Precedente iscrizione al presente studio.
• Donne che allattano.