TMZ + Olaparib dla hipermetylowanego raka jelita grubego MGMT

Kryteria przyjęcia:

• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF).
• Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą, pisemnego formularza świadomej zgody przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami badania, pobieraniem próbek i analizami.

• W celu włączenia do i) opcjonalnych odkrywczych badań genetycznych oraz ii) opcjonalnych badań biomarkerów, pacjenci muszą spełniać następujące kryteria:

  • Wyrażenie świadomej zgody na badania genetyczne przed pobraniem próbki
  • Wyrażenie świadomej zgody na badanie biomarkerów przed pobraniem próbki **Jeśli pacjent odmówi udziału w opcjonalnych eksploracyjnych badaniach genetycznych lub opcjonalnych badaniach biomarkerów, pacjent nie poniesie żadnej kary ani nie utraci korzyści. Pacjent nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania.
• Osoby, które są zdrowe zgodnie z oceną medyczną, w tym wywiadem lekarskim, badaniem fizykalnym, badaniami laboratoryjnymi i monitorowaniem pracy serca.
• Osoby z potwierdzonym histologicznie nawracającym/opornym na leczenie niedopasowaniem biegle naprawiają/przerzutowym gruczolakorakiem jelita grubego ze stabilnym mikrosatelitarnie.
• Hipermetylacja promotora MGMT na wstępnym badaniu przesiewowym.
• U pacjentów musiał wystąpić nawrót, progresja lub nietolerancja standardowej terapii obejmującej co najmniej 2 wcześniejsze standardowe schematy (zawierające fluoropirymidynę plus analog platyny i (lub) irynotekan) choroby przerzutowej. W przypadku jednoczesnego stosowania wszystkich środków chemioterapeutycznych (tj. FOLFOXIRI +/- Bevacizumab) 1 wcześniejszy schemat leczenia jest dopuszczalny po omówieniu z głównym badaczem. Nawrót w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii adjuwantowej jest uważany za jedną linię leczenia w przypadku przerzutów.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić ≤ 5 x ULN.
  • Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny oszacowany na ≥51 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu:

  • Szacunkowy klirens kreatyniny = (140-wiek [lata]) x masa ciała (kg) (x F)° / kreatynina w surowicy (mg/dl) x 72

    • gdzie F=0,85 dla kobiet i F=1 dla mężczyzn.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni.
• Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów.

• Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.

  • Okres pomenopauzalny definiuje się jako:
  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
  • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
  • wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
  • sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu w przypadku odbycia stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji ([dopuszczalne metody patrz załącznik C]), jeśli są w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

• Inne nowotwory złośliwe, chyba że leczone wyleczalnie, bez objawów choroby przez ≥5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), stadium 1, raka endometrium stopnia 1.
• spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT .
• Utrzymująca się toksyczność (klasa 2. stopnia według Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE)) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
• Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C).
• Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) jest definiowany przez znany pozytywny wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i brak HBsAg).
• Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym Olaparibem.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie temozolomidem lub innym jednofunkcyjnym środkiem alkilującym.
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu i temozolomidu wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu i temozolomidu wynosi 5 tygodni dla enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych leków.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
• Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi, czas patrz kryteria włączenia związane z „Pacjenci musieli mieć nawrót, progresję lub nietolerancję standardowej terapii…”) ).
• Udział w innym badaniu klinicznym, w którym badany produkt był podawany w ciągu ostatnich 28 dni.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na temozolomid, olaparyb, którykolwiek z biorców któregokolwiek produktu lub ich kombinacji.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na lek złożony/porównawczy.
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
• Kobiety karmiące piersią.