TMZ + Olaparib voor MGMT gehypermethyleerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF).
• Verstrekking van een ondertekend en gedateerd, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier voorafgaand aan eventuele verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.

• Voor opname in i) het optionele verkennend genetisch onderzoek en ii) het optionele biomarkeronderzoek moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:

  • Verstrekken van geïnformeerde toestemming voor genetisch onderzoek voorafgaand aan het verzamelen van monsters
  • Verlenen van geïnformeerde toestemming voor biomarkeronderzoek voorafgaand aan monsterafname **Als een patiënt weigert deel te nemen aan het optionele verkennend genetisch onderzoek of het optionele biomarkeronderzoek, zal de patiënt geen boete of verlies van voordeel krijgen. De patiënt wordt niet uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek.
• Individuen die gezond zijn, zoals bepaald door medische evaluatie, inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartbewaking.
• Personen met histologisch bewezen recidiverende/refractaire mismatch repareren bekwaam/microsatelliet stabiel gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom.
• MGMT-promoter hypermethylering bij pre-screening.
• Patiënten moeten een recidief, progressie of intolerantie hebben gehad voor standaardtherapie bestaande uit ten minste 2 eerdere standaardregimes (met een fluoropyrimidine plus een platina-analoog en/of irinotecan) voor gemetastaseerde ziekte. In het geval dat alle chemotherapiemiddelen gelijktijdig worden gebruikt (d.w.z. FOLFOXIRI +/- Bevacizumab) 1 voorafgaand behandelingsregime is aanvaardbaar na overleg met de hoofdonderzoeker. Terugval binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante chemotherapie wordt beschouwd als één therapielijn in de gemetastaseerde setting.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5x moeten zijn ULN.
  • Patiënten moeten een creatinineklaring hebben van naar schatting ≥51 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of op basis van een 24-uurs urinetest:

  • Geschatte creatinineklaring = (140-leeftijd [jaren]) x gewicht (kg) (x F)° / serumcreatinine (mg/dL) x 72

    • waarbij F=0,85 voor vrouwen en F=1 voor mannen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken.
• Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.

• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.

  • Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:
  • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
  • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
  • door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
  • door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
  • chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib een condoom gebruiken wanneer zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken ([zie bijlage C voor aanvaardbare methoden]) als ze zwanger kunnen worden.

Uitsluitingscriteria:

• Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom.
• Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging >500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom .
• Aanhoudende toxiciteiten (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia.
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
• Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
• Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
• Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C).
• Actief hepatitis B-virus (HBV) wordt gedefinieerd door een bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
• Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Elke eerdere behandeling met PARP-remmer, inclusief Olaparib.
• Elke eerdere behandeling met temozolomide of een ander monofunctioneel alkylerend middel.
• Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib en temozolomide is 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib en temozolomide is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
• Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en transfusies van bloedplaatjes zijn acceptabel, voor timing verwijzen we naar de inclusiecriteria met betrekking tot "Patiënten moeten een recidief, progressie of intolerantie voor standaardtherapie hebben gehad..." ).
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct toegediend in de afgelopen 28 dagen.
• Proefpersonen met een bekende overgevoeligheid voor temozolomide, olaparib, een van de ontvangers van een van de producten of de combinatie.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor het combinatie-/vergelijkingsmiddel.
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
• Eerdere inschrijving in de huidige studie.
• Vrouwen die borstvoeding geven.