TMZ + Olaparib for MGMT hypermetylert tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF).
• Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykkeskjema før eventuelle obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.

• For inkludering i i) den valgfrie utforskende genetiske forskningen og ii) den valgfrie biomarkørforskningen, må pasienter oppfylle følgende kriterier:

  • Gi informert samtykke til genetisk forskning før prøvetaking
  • Gi informert samtykke for biomarkørforskning før prøvetaking **Hvis en pasient avslår å delta i den valgfrie letende genetiske forskningen eller den valgfrie biomarkørforskningen, vil det ikke være noen straff eller tap av fordel for pasienten. Pasienten vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien.
• Personer som er friske som bestemt av medisinsk evaluering, inkludert medisinsk historie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og hjerteovervåking.
• Personer med histologisk påvist residiverende/refraktær mismatch reparasjonsdyktige / mikrosatellittstabilt metastatisk kolorektalt adenokarsinom.
• MGMT promoter hypermetylering på forhåndsscreening.
• Pasienter må ha hatt tilbakefall, progresjon eller intoleranse mot standardbehandling bestående av minst 2 tidligere standardregimer (inneholdende en fluoropyrimidin pluss en platinaanalog og/eller irinotekan) for metastatisk sykdom. I tilfellet der alle kjemoterapimidler brukes samtidig (dvs. FOLFOXIRI +/- Bevacizumab) 1 tidligere behandlingsregime er akseptabelt etter diskusjon med hovedutforsker. Tilbakefall innen 6 måneder etter fullført adjuvant kjemoterapi regnes som en behandlingslinje i metastatisk setting.

• Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være 5x ULN.
  • Pasienter må ha kreatininclearance estimert til ≥51 ml/min ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urinprøve:

  • Estimert kreatininclearance = (140 år [år]) x vekt (kg) (x F)° / serumkreatinin (mg/dL) x 72

    • hvor F=0,85 for kvinner og F=1 for menn.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.
• Pasienter må ha forventet levealder ≥ 16 uker.
• Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger.

• Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1.

  • Postmenopausal er definert som:
  • Amenoréisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50 år
  • stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
  • kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
  • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av olaparib når de har samleie med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon ([se vedlegg C for akseptable metoder]) hvis de er i fertil alder.

Ekskluderingskriterier:

• Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarsinom grad 1.
• Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom .
• Vedvarende toksisitet (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia.
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke.
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. Hepatitt B eller C).
• Aktivt hepatitt B-virus (HBV) er definert av et kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert.
• Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
• Eventuell tidligere behandling med PARP-hemmer, inkludert Olaparib.
• Eventuell tidligere behandling med temozolomid eller andre monofunksjonelle alkyleringsmidler.
• Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker før studiebehandlingen
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib og temozolomid er 2 uker.
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib og temozolomid er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
• Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før inntreden i studien (pakkede røde blodceller og blodplatetransfusjoner er akseptable, for timing referer til inklusjonskriterier relatert til "Pasienter må ha hatt tilbakefall, progresjon eller intoleranse mot standardbehandling..." ).
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt administrert i løpet av de siste 28 dagene.
• Personer med kjent overfølsomhet overfor temozolomid, olaparib, noen av mottakerne av enten preparatet eller kombinasjonen.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor kombinasjonen/sammenligningsmidlet.
• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien
• Vurdering fra utrederen om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
• Tidligere påmelding i denne studien.
• Ammende kvinner.