TMZ + 奥拉帕尼治疗 MGMT 高甲基化结直肠癌

纳入标准：

• 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 中列出的要求和限制。
• 在任何强制性研究特定程序、抽样和分析之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。

• 要包含在 i) 可选的探索性基因研究和 ii) 可选的生物标志物研究中，患者必须满足以下标准：

  • 在收集样本之前提​​供基因研究的知情同意书
  • 在收集样本之前提​​供生物标志物研究的知情同意书 **如果患者拒绝参加可选的探索性基因研究或可选的生物标志物研究，则不会对患者造成惩罚或利益损失。 患者不会被排除在研究的其他方面之外。
• 通过医学评估（包括病史、体格检查、实验室检查和心脏监测）确定为健康的个人。
• 具有组织学证明的复发/难治性错配修复熟练/微卫星稳定转移性结直肠腺癌的个体。
• MGMT 启动子高甲基化预筛选。
• 患者必须对转移性疾病的标准治疗有复发、进展或不耐受，该标准治疗包括至少 2 种先前的标准方案（包含氟嘧啶加铂类似物和/或伊立替康）。 在同时使用所有化疗药物的情况下（即 FOLFOXIRI +/- Bevacizumab) 与主要研究者讨论后，可以接受 1 种既往治疗方案。 完成辅助化疗后 6 个月内的复发被认为是转移性治疗的一线治疗。

• 患者必须在接受以下定义的研究治疗之前 28 天内测量器官和骨髓功能正常：

  • 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL，过去 28 天内未输血
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L
  • 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须≤ 5x ULN。
  • 使用 Cockcroft-Gault 方程或基于 24 小时尿液测试，患者的肌酐清除率必须≥51 mL/min：

  • 估计肌酐清除率 =（140-年龄[岁]）x 体重（kg）（x F）°/血清肌酐（mg/dL）x 72

    • 其中女性 F=0.85，男性 F=1。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。
• 患者的预期寿命必须≥ 16 周。
• 至少有一个病灶，既往未照射过，可以在基线时用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 准确测量为最长直径≥ 10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥ 15 毫米）适用于精确的重复测量。

• 有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗后 28 天内的尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天的治疗前得到确认。

  • 绝经后定义为：
  • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
  • 50 岁以下女性绝经后黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
  • 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术
  • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年
  • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
• 男性患者在治疗期间和奥拉帕尼末次给药后与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套 3 个月。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应使用高效的避孕方法（[可接受的方法见附录 C]）。

排除标准：

• 其他恶性肿瘤，除非经过治愈且无疾病证据 ≥ 5 年，但以下情况除外：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)、1 期、1 级子宫内膜癌。
• 静息心电图显示不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 >500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者.
• 由既往癌症治疗引起的持续性毒性（不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级），不包括脱发。
• 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
• 有症状的不受控制的脑转移患者。 不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 只要在治疗前至少 4 周开始，患者就可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇。 患有脊髓压迫症的患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有临床疾病稳定 28 天的证据。
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病。
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
• 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。
• 患有已知活动性肝炎的患者（即 乙型或丙型肝炎）。
• 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 由已知的阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果定义。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体且不存在 HBsAg）的患者符合条件。
• 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 任何先前使用 PARP 抑制剂治疗，包括奥拉帕尼。
• 任何先前使用替莫唑胺或其他单功能烷基化剂进行的治疗。
• 在研究治疗前 3 周内接受任何全身化疗或放疗（姑息治疗除外）的患者
• 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始奥拉帕尼和替莫唑胺之前所需的清除期为 2 周。
• 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 开始奥拉帕尼和替莫唑胺之前所需的清除期对于恩杂鲁胺或苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周。
• 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
• 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。
• 进入研究前最后 120 天的全血输注（浓缩红细胞和血小板输注是可接受的，时间参考与“患者必须有复发、进展或对标准治疗不耐受……”相关的纳入标准） ).
• 在过去 28 天内参加过另一项临床研究，该研究使用了一种试验性产品。
• 已知对替莫唑胺、奥拉帕尼、任一产品或组合的任何接受者过敏的受试者。
• 已知对组合/比较剂过敏的患者。
• 参与研究的计划和/或实施
• 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究。
• 以前参加过本研究。
• 母乳喂养的妇女。