TMZ + Olaparib pro MGMT hypermetylovaný kolorektální karcinom

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF).
• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.

• Pro zařazení do i) volitelného explorativního genetického výzkumu a ii) volitelného výzkumu biomarkerů musí pacienti splňovat následující kritéria:

  • Poskytnutí informovaného souhlasu s genetickým výzkumem před odběrem vzorku
  • Poskytnutí informovaného souhlasu s výzkumem biomarkerů před odběrem vzorku **Pokud pacient odmítne účast na volitelném explorativním genetickém výzkumu nebo volitelném výzkumu biomarkerů, nedojde k žádnému postihu ani ke ztrátě přínosu pro pacienta. Pacient nebude vyloučen z jiných aspektů studie.
• Jednotlivci, kteří jsou zdraví podle lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce.
• Jedinci s histologicky prokázanou recidivou/refrakterní chybnou opravou zdatní / mikrosatelitně stabilní metastazující kolorektální adenokarcinom.
• Hypermethylace promotoru MGMT při předběžném screeningu.
• Pacienti museli mít recidivu, progresi nebo intoleranci standardní terapie sestávající z alespoň 2 předchozích standardních režimů (obsahujících fluoropyrimidin plus analog platiny a/nebo irinotekan) pro metastatické onemocnění. V případě, kdy jsou všechna chemoterapeutika používána současně (tj. FOLFOXIRI +/- Bevacizumab) 1 předchozí léčebný režim je přijatelný po projednání s hlavním zkoušejícím. Relaps do 6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie je považován za jednu linii terapie u metastatického onemocnění.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN.
  • Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadovanou na ≥51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči:

  • Odhadovaná clearance kreatininu = (140 let [roků]) x hmotnost (kg) (x F)° / sérový kreatinin (mg/dl) x 72

    • kde F=0,85 pro ženy a F=1 pro muže.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.
• Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a který je vhodný pro přesná opakovaná měření.

• Postmenopauza nebo důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1.

  • Postmenopauza je definována jako:
  • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
  • radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
  • chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
  • chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce ([přípustné metody viz příloha C]), pokud jsou ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

• Jiná malignita, pokud není kurativní léčena bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let, kromě: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně.
• Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT .
• Přetrvávající toxicity (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C).
• Aktivní virus hepatitidy B (HBV) je definován známým pozitivním výsledkem povrchového antigenu HBV (HBsAg). Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí.
• Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně Olaparibu.
• Jakákoli předchozí léčba temozolomidem nebo jiným monofunkčním alkylačním činidlem.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem a temozolomidem je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem a temozolomidem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
• Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a transfuze krevních destiček jsou přijatelné, načasování viz kritéria pro zařazení týkající se "Pacienti museli mít recidivu, progresi nebo intoleranci standardní terapie..." ).
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem podávaným v posledních 28 dnech.
• Subjekty se známou přecitlivělostí na temozolomid, olaparib, na kteréhokoli z příjemců kteréhokoli produktu nebo kombinace.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na kombinační/srovnávací látku.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
• Předchozí zápis do současného studia.
• Kojící ženy.