TMZ + Olaparib für MGMT hypermethylierter Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) aufgeführt sind.
• Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.

• Für die Aufnahme in i) die fakultative explorative genetische Forschung und ii) die fakultative Biomarkerforschung müssen Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Bereitstellung einer Einverständniserklärung für die genetische Forschung vor der Entnahme der Probe
  • Bereitstellung einer informierten Einwilligung zur Biomarker-Forschung vor der Probenentnahme ** Wenn ein Patient die Teilnahme an der optionalen explorativen genetischen Forschung oder der optionalen Biomarker-Forschung ablehnt, entstehen dem Patienten keine Strafen oder entgangene Vorteile. Der Patient wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen.
• Personen, die laut medizinischer Beurteilung gesund sind, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung.
• Personen mit histologisch nachgewiesenem rezidiviertem/refraktärem Mismatch reparieren kompetentes/mikrosatellitenstabiles metastasiertes kolorektales Adenokarzinom.
• MGMT-Promotor-Hypermethylierung beim Vorscreening.
• Die Patienten müssen Rezidive, Progression oder Unverträglichkeit gegenüber einer Standardtherapie, bestehend aus mindestens 2 vorherigen Standardbehandlungen (enthaltend ein Fluoropyrimidin plus ein Platinanalogon und/oder Irinotecan) für metastasierende Erkrankungen gehabt haben. Bei gleichzeitiger Anwendung aller Chemotherapeutika (d.h. FOLFOXIRI +/- Bevacizumab) 1 vorheriges Behandlungsschema ist nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt akzeptabel. Ein Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie wird als eine Therapielinie im metastasierten Setting betrachtet.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x sein ULN.
  • Die Patienten müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 51 ml/min haben, wobei die Cockcroft-Gault-Gleichung oder ein 24-Stunden-Urintest verwendet wird:

  • Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)° / Serum-Kreatinin (mg/dl) x 72

    • wobei F = 0,85 für Frauen und F = 1 für Männer.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.
• Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau gemessen werden kann als ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) und die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.

• Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1.

  • Postmenopause ist definiert als:
  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
  • Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
  • chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Partnerinnen männlicher Patienten sollten ebenfalls eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden ([siehe Anhang C für akzeptable Methoden]), wenn sie im gebärfähigen Alter sind.

Ausschlusskriterien:

• Andere bösartige Erkrankungen, sofern nicht kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom.
• Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom .
• Anhaltende Toxizitäten (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C).
• Ein aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) wird durch ein bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis definiert. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Jede frühere Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib.
• Jede frühere Behandlung mit Temozolomid oder einem anderen monofunktionellen Alkylierungsmittel.
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib und Temozolomid beträgt 2 Wochen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib und Temozolomid beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Aufnahme in die Studie (Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten und Blutplättchen sind akzeptabel, für den Zeitpunkt siehe Einschlusskriterien in Bezug auf „Patienten müssen Rezidiv, Progression oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie gehabt haben …“ ).
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem in den letzten 28 Tagen verabreichten Prüfpräparat.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Temozolomid, Olaparib, einem der Empfänger eines der Produkte oder der Kombination.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen die Kombination/das Vergleichsmittel.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
• Stillende Frauen.