TMZ + Olaparib para câncer colorretal hipermetilado MGMT

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE).
• Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento obrigatório específico do estudo, amostragem e análises.

• Para inclusão em i) pesquisa genética exploratória opcional e ii) pesquisa opcional de biomarcadores, os pacientes devem atender aos seguintes critérios:

  • Fornecimento de consentimento informado para pesquisa genética antes da coleta de amostra
  • Fornecimento de consentimento informado para pesquisa de biomarcador antes da coleta da amostra **Se um paciente se recusar a participar da pesquisa genética exploratória opcional ou da pesquisa opcional de biomarcador, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente. O paciente não será excluído de outros aspectos do estudo.
• Indivíduos saudáveis ​​conforme determinado por avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
• Indivíduos com adenocarcinoma colorretal metastático recidivante/refratário comprovado histologicamente com proficiente/microssatélite estável.
• Hipermetilação do promotor MGMT na pré-triagem.
• Os pacientes devem ter tido recorrência, progressão ou intolerância à terapia padrão consistindo em pelo menos 2 regimes padrão anteriores (contendo uma fluoropirimidina mais um análogo de platina e/ou irinotecano) para doença metastática. No caso em que todos os agentes quimioterápicos são usados ​​simultaneamente (ou seja, FOLFOXIRI +/- Bevacizumab) 1 regime de tratamento prévio é aceitável após discussão com o investigador principal. A recidiva dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante é considerada uma linha de terapia no cenário metastático.

• Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x ULN.
  • Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina estimada em ≥51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas:

  • Depuração de creatinina estimada = (140-idade [anos]) x peso (kg) (x F)° / creatinina sérica (mg/dL) x 72

    • onde F=0,85 para mulheres e F=1 para homens.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas.
• Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e que é adequado para medições repetidas precisas.

• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez negativo na urina ou no soro dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.

  • A pós-menopausa é definida como:
  • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
  • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
  • ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
  • menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
  • esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção ([consulte o apêndice C para métodos aceitáveis]) se tiverem potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

• Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1.
• ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do QTcF > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito .
• Toxicidades persistentes (critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C).
• O vírus da hepatite B (HBV) ativo é definido por um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpos core da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis.
• Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
• Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo Olaparibe.
• Qualquer tratamento anterior com temozolomida ou outro agente alquilante monofuncional.
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe e temozolomida é de 2 semanas.
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe e temozolomida é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
• Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias anteriores à entrada no estudo (concentrados de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis, para o tempo, consulte os critérios de inclusão relacionados a "Os pacientes devem ter tido recorrência, progressão ou intolerância à terapia padrão ..." ).
• Participação em outro estudo clínico com produto experimental administrado nos últimos 28 dias.
• Indivíduos com hipersensibilidade conhecida a temozolomida, olaparibe, qualquer um dos receptores de qualquer um dos produtos ou da combinação.
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao agente combinado/comparador.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Inscrição prévia no presente estudo.
• Mulheres que amamentam.