TMZ + Olaparib för MGMT hypermetylerad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF).
• Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.

• För inkludering i i) den valfria explorativa genetiska forskningen och ii) den valfria biomarkörforskningen måste patienter uppfylla följande kriterier:

  • Tillhandahållande av informerat samtycke för genetisk forskning före provtagning
  • Tillhandahållande av informerat samtycke för forskning om biomarkörer före provtagning **Om en patient avböjer att delta i den valfria explorativa genetiska forskningen eller den valfria biomarkörsforskningen, kommer det inte att finnas någon påföljd eller förlust av nytta för patienten. Patienten kommer inte att uteslutas från andra aspekter av studien.
• Individer som är friska enligt medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning.
• Individer med histologiskt bevisat återfall/refraktär missmatchning reparerar skickliga/mikrosatellitstabila metastaserande kolorektalt adenokarcinom.
• MGMT-promotorhypermetylering vid förscreening.
• Patienter måste ha haft återfall, progression eller intolerans mot standardbehandling bestående av minst 2 tidigare standardregimer (innehållande en fluoropyrimidin plus en platinaanalog och/eller irinotekan) för metastaserande sjukdom. I det fall då alla kemoterapimedel används samtidigt (dvs. FOLFOXIRI +/- Bevacizumab) 1 tidigare behandlingsregim är acceptabel efter diskussion med huvudutredaren. Återfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi anses vara en behandlingslinje i metastaserande miljö.

• Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
  • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiktransaminas (SGOT)) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns såvida inte levermetastaser är närvarande i vilket fall de måste vara 5x ULN.
  • Patienter måste ha kreatininclearance uppskattat till ≥51 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation eller baserat på ett 24-timmars urintest:

  • Uppskattat kreatininclearance = (140-ålder [år]) x vikt (kg) (x F)° / serumkreatinin (mg/dL) x 72

    • där F=0,85 för kvinnor och F=1 för män.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor.
• Minst en lesion, som inte tidigare bestrålats, som noggrant kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar.

• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1.

  • Postmenopausal definieras som:
  • Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
  • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausal intervall för kvinnor under 50
  • strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
  • kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
  • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel ([se bilaga C för acceptabla metoder]) om de är i fertil ålder.

Exklusions kriterier:

• Annan malignitet såvida den inte har behandlats kurativt utan tecken på sjukdom i ≥5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1.
• Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symptomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom .
• Ihållande toxicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci.
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
• Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
• Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
• Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
• Patienter med känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C).
• Aktivt hepatit B-virus (HBV) definieras av ett känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBsAg) är berättigade.
• Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• All tidigare behandling med PARP-hämmare, inklusive Olaparib.
• All tidigare behandling med temozolomid eller annat monofunktionellt alkyleringsmedel.
• Patienter som får systemisk kemoterapi eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 3 veckor före studiebehandling
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib och temozolomid påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib och temozolomid är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
• Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla, för timing hänvisas till inklusionskriterier relaterade till "Patienter måste ha haft återfall, progression eller intolerans mot standardterapi..." ).
• Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt som administrerats under de senaste 28 dagarna.
• Patienter med känd överkänslighet mot temozolomid, olaparib, någon av mottagarna av antingen produkten eller kombinationen.
• Patienter med känd överkänslighet mot kombinationen/jämförelsemedlet.
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien
• Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
• Tidigare inskrivning i denna studie.
• Ammande kvinnor.