悪性胸膜中皮腫患者におけるペムブロリズマブと少分割定位放射線療法 (MESO-PRIME)
調査の概要
詳細な説明
この調査は 2 つの部分で実施されます。最初の安全性フェーズ (パート A)、その後の拡張コホート (パート B)。 初期の安全性段階 (パート A) は、患者が 3 ～ 6 人の患者のコホートで治療されるように、3+3 設計に基づいています。 最大6人の患者がパートAに割り当てられ、ペンブロリズマブと組み合わせて3分割でSBRT 30 Gyを探索します。 最初の 3 人の患者に複数の DLT がある場合、または最初の 6 人の患者に 2 つ以上の DLT がある場合、この治療の組み合わせは受け入れられないと見なされ、研究の終了につながります。 拡張コホート（パート B）では、追加の安全性と反応のデータを得るために、12 人の患者がペムブロリズマブを使用して 3 分割で 30 Gy の SBRT を受けます。 維持ペムブロリズマブは、疾患の進行、許容できない毒性、患者が治験への同意を撤回するまで、または患者が35サイクルの治療を完了するまで継続します。 この研究では最大18人の患者が治療を受けます。
すべての患者は、研究のパート A および B で、サイクル (C) 1 日 (D) 1 でペムブロリズマブを受け取ります。 すべての患者は、SBRTプロトコルに従って、C1D15、C1D17、およびC1D19でSBRTを受けます。 パート A の患者は 3# で SBRT 30 Gy を受けます。 パートBの患者は、パートAの後に安全であると見なされた場合、3分割で30 Gyを受けます。 パートAおよびパートBのすべての患者は、病気の進行、許容できない毒性、患者が同意を撤回するまで、3週間ごとに200 mgのペムブロリズマブを受け取ります。治験または患者は 35 サイクルの治療を完了しました。
初期の安全性コホートでは、最低 3 人の患者が 30Gy の SBRT 線量で 3 回に分けてペムブロリズマブと組み合わせて治療されます。 後続の各患者の治療の間に残されたギャップは、急性毒性に苦しむ複数の患者を軽減するために、前に投与された患者のペンブロリズマブの2回目のサイクルの後に始まります。 この研究の DLT 期間は、SBRT の最後の投与 (つまり、C6D1) から 12 週間です。 パートAに含まれる患者は、パートAコホートの3番目と6番目の患者がDLT期間を完了すると、安全審査委員会（SRC）によって検討されます。 3 人中 0 人の患者が DLT を経験した場合、または 3 人中 1 人の患者がパート A で DLT を経験した場合、コホートは 6 人の患者に拡大されます。 患者の 6 人に 1 人が DLT を経験した場合、拡張コホート (パート B) に進むことが許容されます。
ただし、6 人の患者のうち 2 人以上 (または最初の 3 人の患者のうち 1 人以上) が DLT を経験した場合、最大投与量 (MAD) に達したことになります。 3# で 30 Gy の線量レベルで MAD が見られる場合、研究は終了します。
3 人または 6 人の患者が DLT 期間を完了するのを待っている間、追加の患者は募集されません。 コホートがパート B に進むための毒性データを SRC がレビューした後に、追加の患者を募集することができます。完全な反応を得た患者、またはペムブロリズマブの 35 サイクルを完了した患者は中止する必要があり、その後の疾患、CI/ PIは、ペムブロリズマブの継続について、ケースバイケースでスポンサーおよびMSDと話し合う必要があります
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Chelsea、イギリス
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Glasgow、イギリス、G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -患者は、インフォームドコンセントに署名した日に18歳以上でなければなりません。
- 患者はMPMの組織学的または細胞学的診断を受けている必要があります。
- 患者は根治的治療が不可能なMPM（すなわち、 胸膜外肺全摘術または胸膜切除術と剥皮術は考慮されていません)。
- 患者は、mRECIST によって評価される測定可能な疾患を持っている必要があります (つまり、3 つの異なるレベルの 2 つの部位で少なくとも 1 cm の MPM 外皮)。
- 患者は、疾患の進行があったか、MPM に対する標準的な一次緩和化学療法に耐えられない必要があります。 一次緩和化学療法を拒否した患者は、プラチナ製剤とダブレットの併用化学療法に適していたに違いありません。
- 患者の ECOG パフォーマンス ステータスは 0 ～ 1 である必要があります。
- 治験責任医師の評価により、患者は一連の定位放射線治療に耐えられる必要があります。
- 患者は胸膜ベースの疾患を有し、重要な構造から離れており、胸膜中皮腫の SBRT による病変の一部の治療に適している必要があります。
- 患者は、MRC 呼吸困難スコア <3 および適切なベースライン肺機能検査を含む適切な臓器機能を有し、FEV1 > 0.8L または > 30% 予測され、TLCO > 30% である必要があります。
- 適切な臓器機能を示します (C1D1 の 10 日以内の血液に基づく)。
- -アーカイブ組織サンプルまたは新しく取得した組織サンプルから組織を提供した。
- -出産の可能性のある女性患者は、最初の投与を受ける前の72時間以内に血清妊娠が陰性でなければなりません 治験薬（C1D1）。 出産の可能性のある女性患者は、治験薬の最終投与から120日後まで、治験の過程で非常に効果的な避妊方法を進んで使用する必要があります。 出産の可能性のある女性とは、初潮後から閉経後までの女性と定義されますが、永久に無菌である場合を除きます。 永久不妊手術には、子宮摘出術、両側卵管摘出術、両側卵巣摘出術があります。 閉経後の状態は、別の医学的原因がなく 12 か月間月経がない状態と定義されます。
- 男性患者は、試験治療の初回投与から開始し、試験治療の最終投与の120日後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
- 治験についてインフォームドコンセントを進んで提供する。
除外基準
- -ペンブロリズマブの初回投与から4週間以内に治験薬を服用したか、治験機器を使用した患者。 患者は、追加の観察研究に参加することが許可されています。
- ペムブロリズマブの初回投与前4週間以内に、以前に化学療法、標的低分子療法または放射線療法を受けた患者。
- -免疫不全の診断を受けた患者、または全身ステロイド療法を受けている患者（> 7.5 mgのプレドニゾン / > 1 mgのデキサメタゾンまたは同等の用量）またはその他の形態の免疫抑制療法 初回投与前の7日以内。
- -過去3か月以内に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患の証拠がある患者、または臨床的に重度の自己免疫疾患の病歴が記録されている患者、または全身ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする症候群または自己免疫疾患は現在治療を中止しているが、このプロトコルで治療した場合、重大な再燃のリスクがあります。
- -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）抗体（を含む）による以前の治療を受けた患者イピリムマブ、または T 細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬剤）。
- -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎の証拠がある患者。 以前に治療を受けた脳転移のある患者は、脳転移が安定しており、脳転移の新規または拡大の証拠がない場合に参加できます。
- -MPMに対するSBRTの安全な投与を妨げる胸部または他の隣接領域への以前の放射線療法を受けた患者。
- -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠がある患者。
- -進行中または積極的な治療を必要とする追加の悪性腫瘍の証拠がある患者。
- -試験結果を混乱させる可能性がある、患者の参加を妨げる、または患者の最善の利益にならない可能性のある状態、治療、または検査室異常の病歴または現在の証拠を持つ患者。
- -患者の参加を妨げる精神障害または薬物乱用障害のある患者。
- -妊娠中/授乳中または試験期間内に妊娠を期待している患者、スクリーニング訪問から最後の投与後120日まで。
- HIV、HIV 1/2 抗体、B 型肝炎または C 型肝炎の既往歴のある患者。
- -全身治療を必要とする活動性感染症の患者
- -試験治療の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した患者。
- -活性物質ペムブロリズマブまたはIBにリストされている賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症のある患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：初期安全コホート
患者は、1週目に200 mgのペムブロリズマブの初回投与を受けます。
その後、患者は 30 Gy の SBRT を 3 分割（#）で 3 週おきに受けます。ペムブロリズマブによる治療は、3 週間ごとに 200 mg を投与し続けます。
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ペムブロリズマブは 200 mg を 3 週間ごとに投与し続ける 薬物：ペムブロリズマブ 1週目にペンブロリズマブを200mg（SBRTの前）投与し、その後ペムブロリズマブによる治療を継続し、3週間ごとに200mgを投与する。
他の名前：
定位放射線治療 (SBRT) 30 Gy 3 分割 (#)
他の名前：
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他の：拡大コホート
このコホートには、さらに 12 人の患者が募集されます。
患者は、1 週目に 200 mg のペムブロリズマブの初期用量を受け取ります。
これに続いて、30 Gy で 3 分割 (#) で 3 週おきに SBRT を投与します。ペムブロリズマブによる治療は、3 週間ごとに 200 mg を投与し続けます。
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ペムブロリズマブは 200 mg を 3 週間ごとに投与し続ける 薬物：ペムブロリズマブ 1週目にペンブロリズマブを200mg（SBRTの前）投与し、その後ペムブロリズマブによる治療を継続し、3週間ごとに200mgを投与する。
他の名前：
定位放射線治療 (SBRT) 30 Gy 3 分割 (#)
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性（DLT）を有する患者の割合
時間枠：ペムブロリズマブ投与のサイクル1日1にて評価された最悪のグレード、3回の放射線治療分割のそれぞれ（サイクル1日15、17、19）で、その後は各21日間サイクルの日1に、SBRT最終投与から12週間まで（すなわちサイクル6日1）
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投与制限毒性は、CTCAE v5.0を使用して評価され、以下のいずれかと定義されます：発熱を伴う好中球減少症グレード≧3、好中球減少症グレード≧4、出血を伴う血小板減少症グレード≧3、血小板減少症グレード≧4、ペムブロリズマブとSBRTの併用に明確に、おそらく、または可能性として関連するグレード≧3の非血液学的毒性
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ペムブロリズマブ投与のサイクル1日1にて評価された最悪のグレード、3回の放射線治療分割のそれぞれ（サイクル1日15、17、19）で、その後は各21日間サイクルの日1に、SBRT最終投与から12週間まで（すなわちサイクル6日1）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最悪の急性毒性グレード
時間枠：ペムブロリズマブのサイクル1日目、3回の放射線照射分割各回（サイクル1日目15、17、19）、その後21日サイクル各日の日目1、SBRT最終投与から最大12週間まで（すなわちサイクル6日目1）に評価された最悪のグレード
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CTCAE v5.0を使用して評価された、急性毒性の最悪記録グレード別の患者数
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ペムブロリズマブのサイクル1日目、3回の放射線照射分割各回（サイクル1日目15、17、19）、その後21日サイクル各日の日目1、SBRT最終投与から最大12週間まで（すなわちサイクル6日目1）に評価された最悪のグレード
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全体的な反応率
時間枠：ペムブロリズマブ開始時から評価され、最初の6か月間は9週間ごと、その後は12週間ごと、文書化された疾患進行、新たな抗癌治療の開始、死亡、または研究終了（24か月）の最初の事例まで実施
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RECIST v1.1で評価された完全奏効または部分奏効として記録された最良反応を示した患者の割合
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ペムブロリズマブ開始時から評価され、最初の6か月間は9週間ごと、その後は12週間ごと、文書化された疾患進行、新たな抗癌治療の開始、死亡、または研究終了（24か月）の最初の事例まで実施
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疾患コントロール率
時間枠：ペムブロリズマブ開始時から評価され、最初の6か月間は9週間ごと、その後は12週間ごと、文書化された疾患進行の最初の事例、新しい抗癌治療の開始、死亡、または研究終了（24か月）まで実施される
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RECIST v1.1で評価した最良記録反応が完全奏効または部分奏効または病勢安定である患者の割合
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ペムブロリズマブ開始時から評価され、最初の6か月間は9週間ごと、その後は12週間ごと、文書化された疾患進行の最初の事例、新しい抗癌治療の開始、死亡、または研究終了（24か月）まで実施される
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6か月時点での全生存期間（OS）
時間枠：ペムブロリズマブ治療開始後6か月
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6ヶ月時点での生存患者割合
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ペムブロリズマブ治療開始後6か月
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12か月時点での全生存期間（OS）
時間枠：ペムブロリズマブ治療開始後12ヵ月
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12か月時点での生存患者の割合
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ペムブロリズマブ治療開始後12ヵ月
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6か月時点での無増悪生存期間
時間枠：ペムブロリズマブ治療開始後6か月
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6か月時点で生存し、進行のない患者の割合
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ペムブロリズマブ治療開始後6か月
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12ヵ月無増悪生存率
時間枠：ペムブロリズマブ治療開始後12か月
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12ヶ月時点で生存かつ無増悪の患者の割合
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ペムブロリズマブ治療開始後12か月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腫瘍生検における TIL と腫瘍抗原を特徴付ける。これらの免疫組織化学分析には、CD4、CD8、FOXp3、PD-1、PD-L1、および PD-L2 のマーカーが含まれますが、必ずしもこれらに限定されません。
時間枠：12ヶ月
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腫瘍生検における TIL と腫瘍抗原を特徴付ける。
これらの免疫組織化学分析には、CD4、CD8、FOXp3、PD-1、PD-L1、および PD-L2 のマーカーが含まれますが、必ずしもこれらに限定されません。
治療に対する免疫応答と相関するバイオマーカーを特定すること。
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12ヶ月
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CtDNA の末梢血サンプルを分析するには
時間枠：Cycle1 Day1、Cycle 2 Day 1、Cycle 5 Day1、治療終了（平均7ヶ月）
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CtDNAのレベルを評価するには
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Cycle1 Day1、Cycle 2 Day 1、Cycle 5 Day1、治療終了（平均7ヶ月）
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Fiona McDonald、Royal Marsden NHS Foundation Trust
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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