恶性胸膜间皮瘤患者的派姆单抗和大分割立体定向放射治疗 (MESO-PRIME)
研究概览
详细说明
该研究将分两部分进行;初始安全阶段(A 部分),然后是扩展队列(B 部分)。 初始安全阶段(A 部分)基于 3+3 设计,因此患者将在 3-6 名患者的队列中接受治疗。 最多 6 名患者将被分配到 A 部分,探索 SBRT 30 Gy 分 3 次与 pembrolizumab 联合使用。 如果前 3 名患者有超过 1 个 DLT,或前 6 名患者有 2 个或更多 DLT,则该治疗组合将被视为不可接受,并将导致研究终止。 在扩展队列(B 部分)期间,12 名患者将接受 SBRT 30 Gy,分 3 次使用 pembrolizumab 以获得额外的安全性和反应数据。 维持 pembrolizumab 将持续到疾病进展、不可接受的毒性、患者撤回对试验的同意或患者完成 35 个治疗周期。 最多 18 名患者将在研究中接受治疗。
在研究的 A 部分和 B 部分,所有患者都将在周期 (C) 1 天 (D) 1 接受 pembrolizumab。 根据 SBRT 协议,所有患者将在 C1D15、C1D17 和 C1D19 接受 SBRT。 A 部分的患者将在 3# 接受 SBRT 30 Gy。 如果在 A 部分后认为安全,B 部分的患者将分 3 次接受 30 Gy。A 部分和 B 部分的所有患者将接受每 3 周一次 200 mg 的派姆单抗,直到疾病进展、出现不可接受的毒性、患者撤回同意试验或患者已完成 35 个治疗周期。
在最初的安全队列中,至少有 3 名患者将接受 30Gy 的 SBRT 剂量,分 3 次与 pembrolizumab 联合治疗。 每个后续患者的治疗之间留下的间隙将在前一个给药患者的第二个 Pembrolizumab 周期后开始,以减轻遭受急性毒性的多个患者。 本研究的 DLT 期为最后一剂 SBRT 后的 12 周(即 C6D1 时)。 一旦 A 部分队列中的第 3 名和第 6 名患者完成 DLT 期,安全审查委员会 (SRC) 将考虑 A 部分中包含的患者。 如果 3 名患者中有 0 名经历了 DLT,或者如果 3 名患者中有 1 名经历了 A 部分的 DLT,则队列将扩大到 6 名患者。 如果 6 名患者中有 1 名经历了 DLT,则可以接受进入扩展队列(B 部分)。
但是,如果 6 名患者中有≥ 2 名(或前 3 名患者中超过 1 名)经历了 DLT,则将达到最大给药剂量 (MAD)。 如果在 3# 中以 30 Gy 的剂量水平观察到 MAD,则该研究将终止。
在等待 3 或 6 名患者完成 DLT 期间时,不会招募额外的患者。 只有在 SRC 审查了队列的毒性数据才能进入 B 部分后,才能招募更多患者。获得完全反应或完成 35 个周期的帕博利珠单抗的患者必须停止,并可能在随后的疾病、CI/ PI 需要根据具体情况与申办方和 MSD 讨论继续 pembrolizumab
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名:Fiona McDonald, Oncologist
- 电话号码:+44 (0)20 8915 6083
- 邮箱:Fiona.McDonald@rmh.nhs.uk
研究联系人备份
- 姓名:Sarah Webb
- 电话号码:+44 (0) 20 8915 6667
- 邮箱:mesoprime.trial@rmh.nhs.uk
学习地点
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Chelsea、英国
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Glasgow、英国、G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准:
- 患者在签署知情同意书之日应≥18岁。
- 患者必须具有 MPM 的组织学或细胞学诊断。
- 患者应患有非根治性 MPM(即 不考虑进行胸膜外全肺切除术或胸膜切除术和剥脱术)。
- 患者必须患有由 mRECIST 评估的可测量疾病(即在 3 个不同水平的 2 个部位至少有 1 厘米的 MPM 外皮)。
- 患者必须有疾病进展或不能耐受 MPM 的标准一线姑息性化疗。 拒绝一线姑息性化疗的患者一定适合铂类双药联合化疗。
- 患者的 ECOG 体能状态应为 0-1。
- 根据研究者的评估,患者应该能够耐受一个疗程的立体定向放射治疗。
- 患者应为以胸膜为基础的疾病,远离关键结构,适合采用 SBRT 治疗胸膜间皮瘤的部分病灶。
- 患者必须具有足够的器官功能,包括 MRC 呼吸困难评分 <3 和足够的基线肺功能测试,FEV1 > 0.8L 或 > 预测值的 30% 和 TLCO > 30%。
- 展示足够的器官功能(基于 C1D1 后 10 天内的血液)。
- 已提供来自存档组织样本或新获得的组织样本的组织。
- 有生育能力的女性患者在接受首剂研究药物 (C1D1) 前 72 小时内的血清妊娠应为阴性。 有生育能力的女性患者应愿意在研究过程中使用高效的避孕方法,直至最后一次研究药物给药后 120 天。 有生育能力的女性被定义为月经初潮后直到绝经后的女性,除非永久不育。 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 绝经后状态定义为 12 个月没有月经,没有其他医疗原因。
- 男性患者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。
- 愿意为试验提供知情同意。
排除标准
- 在帕博利珠单抗首次给药后 4 周内服用过任何研究药物或使用过研究设备的患者。 允许患者参加额外的观察性研究。
- 在帕博利珠单抗首次给药前 4 周内接受过既往化疗、靶向小分子治疗或放疗的患者。
- 诊断为免疫缺陷或在首次给药前 7 天内接受全身性类固醇治疗(>7.5 mg 泼尼松/>1 mg 地塞米松或其等效剂量)或任何其他形式的免疫抑制治疗的患者。
- 在过去 3 个月内有活动性自身免疫性疾病需要全身治疗的证据或有临床严重自身免疫性疾病病史的患者,或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征或目前停止任何治疗但被认为处于如果按照本方案进行治疗,则有发生严重耀斑的风险。
- 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体(包括ipilimumab 或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物)。
- 有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎证据的患者。 如果脑转移稳定并且没有新的或扩大的脑转移的证据,则具有先前治疗过的脑转移的患者可以参加。
- 先前曾对胸部或其他邻近区域进行过放疗的患者,这会妨碍对 MPM 进行 SBRT 的安全管理。
- 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎证据的患者。
- 有证据表明其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗的患者。
- 具有任何可能混淆试验结果、干扰患者参与或不符合患者最佳利益的任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据的患者。
- 患有会干扰患者参与的精神病或物质滥用障碍的患者。
- 怀孕/哺乳或预期在试验期间怀孕的患者,从筛选访问开始到最后一次给药后 120 天。
- 有HIV、HIV 1/2抗体、乙型肝炎或丙型肝炎病史的患者。
- 任何需要全身治疗的活动性感染患者
- 在首剂试验治疗前 30 天内接种过活疫苗的患者。
- 已知对活性物质 pembrolizumab 或 IB 中列出的任何赋形剂过敏的患者。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:非随机化
- 介入模型:顺序分配
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他:初始安全队列
患者将在第 1 周接受初始剂量的 pembrolizumab,剂量为 200 mg。
然后,他们将在第 3 周接受 30 Gy 的 SBRT,分 3 次 (#) 隔天。帕博利珠单抗治疗将继续每 3 周给予 200 mg。
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Pembrolizumab 将继续每 3 周给予 200 mg 药物:Pembrolizumab 第 1 周 Pembrolizumab 剂量为 200 mg(SBRT 之前),然后每 3 周继续给予 200 mg pembrolizumab 治疗。
其他名称:
立体定向放射治疗 (SBRT) 30 Gy 3 次 (#)
其他名称:
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其他:扩展队列
该队列将招募另外 12 名患者。
患者将在第 1 周接受 200 mg 初始剂量的 pembrolizumab。
这之后将在第 3 周以 30 Gy 的剂量分 3 次 (#) 隔天进行 SBRT。帕博利珠单抗治疗将继续以每 3 周给予 200 mg 的剂量给药。
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Pembrolizumab 将继续每 3 周给予 200 mg 药物:Pembrolizumab 第 1 周 Pembrolizumab 剂量为 200 mg(SBRT 之前),然后每 3 周继续给予 200 mg pembrolizumab 治疗。
其他名称:
立体定向放射治疗 (SBRT) 30 Gy 3 次 (#)
其他名称:
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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毒性率,表示为具有剂量限制毒性的患者人数以及精确的二项式 95% 置信区间。所有毒性将由 CTCAE v5.0 分级,按类型、等级和剂量水平制成表格。
大体时间:最后一次 SBRT 后 12 周
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假设:MPM 中的 SBRT 可以安全地与 pembrolizumab 联合使用,而没有显着的剂量限制急性毒性。
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最后一次 SBRT 后 12 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用 CTC AE v5.0 的毒性(不良事件)患者数量,按类型、等级和剂量水平制成表格
大体时间:定义为最后一次立体定向放疗后最多 12 周
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定义为最后一次立体定向放疗后最多 12 周
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使用 RECIST v1.1 和 mRECIST 评估恶性胸膜间皮瘤的总体缓解率 (ORR)
大体时间:在 6 个月和 12 个月时
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在 6 个月和 12 个月时
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使用 RECIST v1.1 和 mRECIST 对 MPM 的上皮样与肉瘤样组织学亚型的反应率
大体时间:在 6 个月和 12 个月时
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在 6 个月和 12 个月时
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与肿瘤 PD-1/PD-L1 表达相关的缓解率
大体时间:12个月
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将对治疗有反应的患者数量与其肿瘤 PD-1/PD-L1 表达相关联。
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12个月
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总生存期 (OS)(患者比例)
大体时间:在 6 个月和 12 个月时
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测量操作系统
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在 6 个月和 12 个月时
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无进展生存期 (PFS)(患者比例)。
大体时间:在 6 个月和 12 个月时
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测量 PFS
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在 6 个月和 12 个月时
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使用 RECIST v1.1 和 mRECIST 的恶性胸膜间皮瘤疾病控制率 (DCR)
大体时间:在 6 个月和 12 个月时
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在 6 个月和 12 个月时
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使用 RECIST v1.1 和 mRECIST 在恶性胸膜间皮瘤中的反应持续时间 (DOR)
大体时间:在 6 个月和 12 个月时
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在 6 个月和 12 个月时
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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表征肿瘤活检中的 TIL 和肿瘤抗原。这些免疫组织化学分析将包括但不一定限于以下标记:CD4、CD8、FOXp3、PD-1、PD-L1 和 PD-L2。
大体时间:12个月
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表征肿瘤活检中的 TIL 和肿瘤抗原。
这些免疫组织化学分析将包括但不一定限于以下标记:CD4、CD8、FOXp3、PD-1、PD-L1 和 PD-L2。
确定与治疗免疫反应相关的生物标志物。
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12个月
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分析外周血样本的 ctDNA
大体时间:第 1 周期第 1 天、第 2 周期第 1 天、第 5 周期第 1 天和治疗结束(平均 7 个月)
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评估 ctDNA 的水平
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第 1 周期第 1 天、第 2 周期第 1 天、第 5 周期第 1 天和治疗结束(平均 7 个月)
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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派姆单抗的临床试验
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Second Affiliated Hospital, School of Medicine,...Tongji Hospital; Qilu Hospital of Shandong University; First Hospital of China Medical University 和其他合作者招聘中
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