18FDG PET（FIORE研究）を通じて推定されるglucosEの心筋代謝率に対するempagliFlozinの効果 (FIORE)

2 型糖尿病 (T2DM) は、最も一般的な代謝性疾患であり、その有病率は急速に増加しています。 2 型糖尿病は、世界で 4 億 5,100 万人以上が罹患している慢性疾患であり、この数は年々増加すると予想され、2045 年には世界で 2 型糖尿病患者が 6 億 9,300 万人を超えると推定されています。 糖尿病は、虚血性心疾患 (CAD)、脳卒中、末梢動脈疾患の独立した危険因子であり、心血管疾患は、糖尿病患者の死亡率と罹患率の主な原因です。 2 型糖尿病患者は、以前に心血管イベントを起こした非糖尿病患者と同じ心血管イベントのリスクがあると推定されており、いくつかの疫学的研究では、2 型糖尿病患者における致命的および非致命的な冠動脈イベントの発生率は 1.5 ～ 3 であると報告されています。同年齢の非糖尿病患者よりも4倍高い。

多くの研究は、糖尿病の被験者において、改善された血漿グルコースが微小血管合併症の減少と関連していることを示しました. 代わりに、血漿グルコースの減少が心血管イベントの減少をもたらすことは完全には示されていません. 実際、2 型糖尿病の被験者では、良好な糖代謝制御が長期的に中程度の心血管の利益と関連していることが指摘されていましたが、集中的な治療用血糖降下薬または抗糖尿病薬の使用は、多くの場合、心血管系の有害事象に関連しています。 .

最近、T2DM の治療薬として承認されました。これは、腎ブドウ糖の再吸収を阻害して糖尿病を引き起こす新しいクラスの薬剤、ナトリウム グルコース共輸送体 2 型 (SGLT-2) の阻害剤です。 SGLT-2 阻害剤は安全性プロファイルが良好で、糖尿病の期間、ベータ細胞機能不全およびインスリン抵抗性の程度に関係なく、HbA1c の低下に有効であり、低血糖のリスクが低いことを示します。 さらに、SGLT2阻害剤によって誘発される腎臓のブドウ糖の損失は、適度な体重減少と血圧の低下に関連しています。 臨床前研究では、SGLT2 阻害剤は、グルコース毒性の減少を通じて、インスリン抵抗性の肝臓と筋肉の改善、および第 1 段階と第 2 段階のインスリン分泌の回復を決定することが示されました。 OGTT に由来する指標によって評価される β 細胞機能とインスリン感受性の改善は、選択的 SGLT2 阻害剤であるエンパグリフロジンの単回投与後でも、2 型糖尿病患者で得られました。 高インスリン正常血糖クランプによって評価されるインスリン感受性の変化、および SGLT2 阻害剤によって誘発される静脈内グルコース試験耐性 (IVGTT) によって推定されるインスリン分泌に関するデータはほとんどありません。 心血管リスクが高い 2 型糖尿病患者において、標準治療にエンパグリフロジンを併用した治療は、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中からなる複合心血管エンドポイントの有意な減少と関連していることが示されました。プラセボと比較。 さらに、標準療法にエンパグリフロジンを併用した治療は、プラセボと比較して、心血管死亡率、すべての原因による死亡率、および心不全による入院を大幅に減少させました。 エンパグリフロジンによる治療が心血管転帰の改善に関連するメカニズムは完全にはわかっていません。 増加する証拠は、エンパグリフロジンが血圧の低下、動脈硬化の改善、体重の減少、および内臓脂肪の減少を通じて、心血管にプラスの効果を発揮することを示唆しています. 最近、心不全を伴う非糖尿病ブタモデルにおいて、エンパグリフロジンによる治療は、グルコースの取り込みからケトン体および遊離脂肪酸の取り込みへの心筋燃料利用の切り替えと関連し、それによって心筋エネルギーを改善し、左室収縮機能を高めることが示された。有害なLVリモデリングを改善します。

広く使用されているグルコース類似体である 18F-フルオロデオキシグルコース (18F-FDG) を用いた心筋陽電子放出断層撮影法 (PET) を、正常血糖高インスリンクランプと組み合わせて使用​​することは、標準化された実験条件下でグルコースの心筋代謝率を測定するためのゴールド スタンダードと見なされています。 この研究では、エンパグリフロジンが、グリメピリドによる治療と比較して、冠状動脈性心疾患の病歴のない 2 型糖尿病患者の高インスリン正常血糖クランプ 18F-FDG PET スキャンによって評価された、グルコースの心筋代謝率を低下させる有益な心血管効果を決定する可能性があるという仮説を立てています。メトホルミンについて。

研究デザイン

メトホルミン単剤療法で十分に制御されておらず、虚血性心疾患の病歴のない 2 型糖尿病の 13 人の被験者は、エンパグリフロジンで 26 週間治療され、メトホルミン単剤療法で十分に制御されていない 2 型糖尿病の 13 人の被験者のグループと比較されます。グリメピリド（メトホルミンに加えて）で26週間治療された虚血性心疾患の病歴。 26週間の治療の終わりに、最初のグループに属する被験者はグリメピリド療法に移行し、2番目のグループに属する被験者は26週間エンパグリフロジン治療に移行します。 したがって、すべての被験者は自分自身を制御します。

研究タイムラインの概略図

来院 1 スクリーニング (-1 週): 臨床検査、バイタルサイン (収縮期および拡張期の血圧と脈拍)、人体測定、HbA1c、FPG、血液学および生化学、pro-BNP、高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP)、トロポニンT、腎機能、アルブミン/クレアチニン比（ACR）、包含および除外の評価基準、心電図（ECG）、心エコー図、ホルター心電図。

訪問 2 無作為化 (週 0 ベースライン): 18F-FDG PET と組み合わせた高インスリン正常血糖クランプ。 2 つの治療群を 1:1 の比率で無作為に割り当てます。一方の群にエンパグリフロジン 10 mg/日、もう一方の群にグリメピリドを投与して治療を開始します。

訪問 3 (第 4 週): 臨床検査、セキュリティ モニタリング (収縮期および拡張期血圧)、低血糖および有害事象の評価

訪問 4 (8 週目): 臨床検査、セキュリティ モニタリング (ECG (P 波、QRS 群、QT 間隔の評価)、収縮期および拡張期血圧)、低血糖および有害事象の評価

訪問5（12週目）：臨床検査、安全監視、低血糖および有害事象の評価

訪問 6 (26 週): 臨床検査、バイタル サイン (収縮期および拡張期の血圧と脈拍)、人体測定、血液学および生化学、pro-BNP、高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP)、トロポニン T、腎機能、ACR 、心電図、心エコー図、ホルター心電図

来院７（２６週＋１日）：１８Ｆ－ＦＤＧ ＰＥＴと組み合わせた高インスリン正常血糖クランプ（処置群のシフト）。

訪問 8 (30 週): 臨床検査、セキュリティ モニタリング (収縮期および拡張期血圧)、低血糖および有害事象の評価

訪問 9 (34 週): 臨床検査、セキュリティ モニタリング (ECG、血圧)、低血糖および有害事象の評価

訪問 10 (40 週): 臨床検査、セキュリティ モニタリング、低血糖および有害事象の評価

訪問 11 (52 週): 臨床検査、バイタルサイン、人体測定、血液学および生化学、pro-BNP、高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP)、トロポニン T、腎機能、ACR、ECG、心エコー図、ホルター心電図。

来院 12 (52 週 + 1 日): 18F-FDG PET と組み合わせた高インスリン正常血糖クランプ

末梢インスリン感受性および心筋グルコース取り込みの評価のための 18F-FDG-PET スキャンと組み合わせた高インスリン正常血糖クランプ。

グルコースの心筋代謝率（Global MRGlu - mmol/min/100mg）は、前述のように正常血糖高インスリンクランプの過程で取得された 18 F-FDG-PET によって測定されます。 被験者は、最初の 10 分間にプライミング用量のインスリン (Humulin R 100UI/ml; Eli Lilly) を受け取り、血漿インスリンの望ましいレベルを急上昇させた後、40 mU/m2 x 分に固定した持続的なインスリン注入を行います。 血糖値は、5 分間隔で実行される血糖値測定に従ってさまざまな速度で 20% グルコースを注入することにより、次の 120 分間 90 mg/dl で一定に維持されます (血糖値の平均変動係数は

18F-FDG PET イメージング手順は、ハイブリッド PET/CT スキャナー (GE Discovery ST8- 2D PET スキャナー) で実行され、インスリン注入の 60 分後に開始されます。 370 MBq18F-FDG の静脈内注射と同時に 60 分間の動的取得が開始され、PET 取得全体の間、インスリン - グルコース注入が継続されます。 心筋 MRGlu の推定は、PMOD ソフトウェア プラットフォーム (バージョン 3.806) の心臓画像解析 (PCARD) に特化したグラフィカル ツールによって提供される広く普及している手法である Patlak コンパートメント モデリングを使用して実行されます。 PCARD では、セグメンテーション アルゴリズムを使用して心筋を ASNC (American Society of Nuclear Cardiology) ガイドラインおよび米国心臓協会 (AHA) に従って標準の 17 セグメント モデルに分割することにより、グローバル MRGlu およびセグメント心筋グルコース取り込みを測定できます。

サンプルサイズ

この研究における「サンプルサイズ」は、26 人の被験者 (1 グループあたり 13 人の被験者) です。 同じ結果は、18F-FGD-PET によって推定されたグルコースの心筋代謝率がエンパグリフロジン群で 40% 大幅に減少したことを考慮して計算されたもので、治療群のグリメピリドでは 15% の変化であり、標準偏差を 5% と仮定しています。次の Web サイト https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx で利用可能な検出力計算を使用して、85% の検出力と 0.05% のアルファ エラーで 10% の「ドロップアウト」。

被験者の無作為化は、プログラム「Research Randomizer (www.randomizer.org)」を使用して行われます。 上記のプログラムによって生成され、プロトコルに添付された概要に従って、被験者は研究の2つのアームの1つに割り当てられます（1 =エンパグリフロジンの治療; 2 =グリメプリリドの治療;）。

安全性評価

本研究の過程で、すべての有害事象（低血糖エピソードを含む）、治験薬に関連すると疑われるものと治験薬に関連するとは疑われないものの両方が収集されます。