Efeitos da empagliFlozina na taxa metabólica miocárdica de glicose estimada por meio de 18FDG PET (estudo FIORE) (FIORE)

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é a doença metabólica mais comum e sua prevalência está aumentando rapidamente. O DM2 é uma doença crônica que afeta mais de 451 milhões de pessoas no mundo e espera-se que esse número aumente ao longo dos anos e estima-se que em 2045 haverá no mundo mais de 693 milhões de pacientes com DM2. O diabetes é um fator de risco independente para doença isquêmica do coração (DAC), acidente vascular cerebral e doença arterial periférica e as doenças cardiovasculares são a principal causa de mortalidade e morbidade em pacientes com diabetes. Estima-se que indivíduos com DM2 tenham um risco de eventos cardiovasculares igual ao de indivíduos não diabéticos com um evento cardiovascular prévio e vários estudos epidemiológicos relataram que a incidência de eventos coronários fatais e não fatais em pacientes com DM2 é de 1,5 a 3- 4 vezes maior do que não diabéticos da mesma idade.

Muitos estudos mostraram que, em indivíduos diabéticos, a melhora da glicemia está associada a uma redução nas complicações microvasculares. Em vez disso, não está completamente demonstrado que uma redução da glicose plasmática resulta em uma redução de eventos cardiovasculares. De fato, embora tenha sido observado que, em indivíduos com DM2, um bom controle glicometabólico está associado a modestos benefícios cardiovasculares a longo prazo, no entanto, o tratamento intensivo com hipoglicemiante ou o uso de antidiabéticos está frequentemente associado a eventos adversos cardiovasculares .

Recentemente, foi aprovada para o tratamento do DM2 uma nova classe de medicamentos, os inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT-2), que atuam bloqueando a reabsorção renal de glicose, causando glicosúria. Os inibidores de SGLT-2 têm um bom perfil de segurança, são eficazes na redução da HbA1c independentemente da duração do diabetes e do grau de disfunção das células beta e resistência à insulina e apresentam baixo risco de hipoglicemia. Além disso, a perda renal de glicose induzida por inibidores de SGLT2 está associada a uma modesta perda de peso e redução da pressão arterial. Estudos pré-clínicos mostraram que os inibidores de SGLT2, através de uma redução na toxicidade da glicose, determinam uma melhora na resistência à insulina hepática e muscular e uma restauração da secreção de insulina de primeira e segunda fase. A melhora da função das células β e da sensibilidade à insulina, avaliada por índices derivados do OGTT, foi obtida em indivíduos com DM2, mesmo após dose única de empagliflozina, inibidor seletivo do SGLT2. Existem poucos dados sobre as alterações na sensibilidade à insulina, avaliada pelo clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, e na secreção de insulina, estimada pelo teste de tolerância à glicose intravenosa (IVGTT), induzida pelo inibidor de SGLT2. Foi demonstrado que, em indivíduos com DM2 com alto risco cardiovascular, o tratamento com empagliflozina, além da terapia padrão, foi associado a uma redução significativa do desfecho cardiovascular composto, que consiste em morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal, comparado ao placebo. Além disso, o tratamento com empagliflozina em adição à terapia padrão determinou uma redução significativa na mortalidade cardiovascular, mortalidade por todas as causas e hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação com o placebo. Não é completamente conhecido o mecanismo pelo qual o tratamento com empagliflozina está associado a uma melhora dos desfechos cardiovasculares. Evidências crescentes sugerem que a empagliflozina apresenta efeitos cardiovasculares positivos por meio da redução da pressão arterial, melhora da rigidez arterial, redução do peso corporal e da adiposidade visceral. Recentemente, foi demonstrado que em modelo suíno não diabético com insuficiência cardíaca, o tratamento com empagliflozina foi associado a uma mudança na utilização do combustível miocárdico da captação de glicose para a captação de corpos cetônicos e ácidos graxos livres, melhorando assim a energia miocárdica, melhorando a função sistólica do VE, e melhora do remodelamento adverso do VE.

A tomografia miocárdica por emissão de pósitrons (PET) com 18F-Fluorodesoxiglicose (18F-FDG), um análogo de glicose amplamente utilizado, em combinação com o grampo euglicêmico-hiperinsulinêmico é considerada o padrão-ouro para medir a taxa metabólica miocárdica de glicose sob condições experimentais padronizadas. Neste estudo, levantamos a hipótese de que a empagliflozina pode determinar efeitos cardiovasculares benéficos reduzindo a taxa metabólica miocárdica de glicose avaliada por PET scans euglicêmicos hiperinsulinêmicos 18F-FDG em pacientes com diabetes tipo 2 sem histórico de doença cardíaca coronária, em comparação com o tratamento com glimepirida, ambos adicionam na metformina.

Design de estudo

13 indivíduos com DM2 mal controlados com monoterapia com metformina e sem história de doença isquêmica do coração serão tratados com empagliflozina por 26 semanas e serão comparados com um grupo de 13 indivíduos com DM2 mal controlados com monoterapia com metformina e sem história de cardiopatia isquêmica, tratada com glimepirida (ambos em associação com metformina) por 26 semanas. Ao final de 26 semanas de tratamento, os indivíduos pertencentes ao primeiro grupo serão transferidos para a terapia com glimepirida, enquanto os indivíduos pertencentes ao segundo grupo serão transferidos para o tratamento com empagliflozina por 26 semanas. Todos os súditos, então, se controlarão.

Visão geral esquemática da linha do tempo do estudo

Visita 1 Triagem (semana -1): Exame clínico, sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica e pulso), medidas antropométricas, HbA1c, FPG, hematologia e bioquímica, pró-BNP, proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP), troponina T, função renal, relação albumina/creatinina (ACR), critérios de avaliação para inclusão e exclusão, eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma, Holter ECG.

Visita 2 Randomização (linha de base da semana 0): Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico combinado com 18F-FDG PET. Atribuição de dois braços de tratamento aleatoriamente com proporção de 1:1. Início do tratamento com empagliflozina 10 mg/dia em um braço e glimepirida no outro.

Visita 3 (semana 4): Exame clínico, monitoramento de segurança (pressão arterial sistólica e diastólica), hipoglicemia e avaliação de eventos adversos

Visita 4 (semana 8): Exame clínico, monitoramento de segurança (ECG (avaliação da Onda P, Complexo QRS, Intervalo QT), pressão arterial sistólica e diastólica), hipoglicemia e avaliação de eventos adversos

Visita 5 (semana 12): Exame clínico, monitoramento de segurança, hipoglicemia e avaliação de eventos adversos

Visita 6 (semana 26): Exame clínico, sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica e pulso), medidas antropométricas, hematologia e bioquímica, pró-BNP, proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP), troponina T, função renal, ACR , ECG, ecocardiograma, Holter ECG

Visita 7 (semana 26+ 1 dia): Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico combinado com 18F-FDG PET (mudança dos grupos de tratamento).

Visita 8 (semana 30): Exame clínico, monitoramento de segurança (pressão arterial sistólica e diastólica), hipoglicemia e avaliação de eventos adversos

Visita 9 (semana 34): Exame clínico, monitoramento de segurança (ECG, pressão arterial), hipoglicemia e avaliação de eventos adversos

Visita 10 (semana 40): Exame clínico, monitoramento de segurança, hipoglicemia e avaliação de eventos adversos

Visita 11 (semana 52): Exame clínico, sinais vitais, medidas antropométricas, hematologia e bioquímica, pró-BNP, proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP), troponina T, função renal, ACR, ECG, ecocardiograma, Holter ECG.

Visita 12 (semana 52 + 1 dia): Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico combinado com 18F-FDG PET

Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico combinado com 18F-FDG-PET scan para avaliação da sensibilidade periférica à insulina e captação miocárdica de glicose.

A taxa metabólica miocárdica de glicose (Global MRGlu - mmol/min/100mg) será medida por 18F-FDG-PET adquirido no curso de clamp hiperinsulinêmico euglicêmico conforme descrito anteriormente. Os indivíduos receberão uma dose primária de insulina (Humulin R 100UI/ml; Eli Lilly) durante os 10 min iniciais para aumentar agudamente os níveis desejados de insulina plasmática, seguido de infusão contínua de insulina fixada em 40 mU/m2 x min. O nível de glicose no sangue será mantido constante em 90 mg/dl pelos próximos 120 minutos, infundindo 20% de glicose em taxas variáveis ​​de acordo com as medições de glicose no sangue realizadas em intervalos de 5 minutos (o coeficiente médio de variação da glicose no sangue foi

O procedimento de imagem 18F-FDG PET será realizado em um tomógrafo híbrido PET/CT (scanner GE Discovery ST8-2D PET), iniciando 60 minutos após a infusão de insulina. A aquisição dinâmica de 60 minutos será iniciada simultaneamente com a injeção intravenosa de 370 MBq18F-FDG e a infusão de insulina-glicose será continuada durante toda a aquisição do PET. A estimativa do MRGlu miocárdico será realizada por meio da modelagem compartimental Patlak, técnica amplamente difundida fornecida por uma ferramenta gráfica específica para análise de imagens cardíacas (PCARD) na plataforma do Software PMOD (Versão 3.806). O PCARD permite medir o MRGlu global, bem como a captação segmentar de glicose pelo miocárdio, usando um algoritmo de segmentação para dividir o miocárdio em um modelo padrão de 17 segmentos, de acordo com as diretrizes da ASNC (American Society of Nuclear Cardiology) e da American Heart Association (AHA).

Tamanho da amostra

O "tamanho da amostra" no estudo é de 26 indivíduos (13 indivíduos por grupo). O mesmo resultado foi calculado considerando uma redução significativa no grupo Empagliflozina de 40% na taxa metabólica miocárdica de glicose estimada por 18F-FGD-PET, em comparação com uma alteração no braço de tratamento glimepirida de 15% e assumindo um desvio padrão de 5% , um "dropout" de 10%, com poder de 85% e erro alfa de 0,05%, usando o cálculo de poder disponível no seguinte site https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx.

A randomização dos sujeitos será feita por meio do programa "Research Randomizer (www.randomizer.org). Os indivíduos serão alocados em um dos dois braços do estudo (1 = Tratamento Empagliflozina; 2 = Tratamento Glimepririda;) de acordo com o esboço gerado pelo programa indicado acima e anexado ao protocolo.

Avaliação de segurança

Durante o curso do presente estudo, todos os eventos adversos (incluindo episódios de hipoglicemia), tanto os suspeitos de estarem relacionados ao medicamento do estudo quanto os não suspeitos de estarem relacionados aos medicamentos do estudo, serão coletados.