Wirkungen von EmpagliFlozin auf die Glukose-Stoffwechselrate des Myokards, geschätzt durch 18FDG-PET (FIORE-Studie) (FIORE)

Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) ist die häufigste Stoffwechselerkrankung und ihre Prävalenz nimmt rapide zu. T2DM ist eine chronische Krankheit, die weltweit über 451 Millionen Menschen betrifft, und es wird erwartet, dass diese Zahl im Laufe der Jahre zunehmen wird, und es wird geschätzt, dass es im Jahr 2045 weltweit über 693 Millionen Patienten mit T2DM geben wird. Diabetes ist ein unabhängiger Risikofaktor für ischämische Herzkrankheit (KHK), Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit, und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die Hauptursache für Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Diabetes. Es wird geschätzt, dass Patienten mit T2DM das gleiche Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben wie Nicht-Diabetiker mit einem vorangegangenen kardiovaskulären Ereignis, und mehrere epidemiologische Studien haben berichtet, dass die Inzidenz von tödlichen und nicht tödlichen koronaren Ereignissen bei Patienten mit T2DM 1,5 bis 3 % beträgt. 4 mal höher als gleichaltrige Nichtdiabetiker.

Viele Studien zeigten, dass bei Diabetikern eine verbesserte Plasmaglukose mit einer Verringerung mikrovaskulärer Komplikationen verbunden ist. Stattdessen wird nicht vollständig gezeigt, dass eine Verringerung der Plasmaglukose zu einer Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse führt. Obwohl festgestellt wurde, dass bei Patienten mit T2DM eine gute glykometabolische Kontrolle langfristig mit bescheidenen kardiovaskulären Vorteilen verbunden ist, ist die intensive Behandlung mit hypoglykämischen Mitteln oder die Verwendung von Antidiabetika häufig mit kardiovaskulären Nebenwirkungen verbunden .

Kürzlich wurde eine neue Klasse von Medikamenten zur Behandlung von T2DM zugelassen, Inhibitoren des Natriumglukose-Cotransporters Typ 2 (SGLT-2), die durch Blockierung der renalen Glukose-Reabsorption wirken und Glykosurie verursachen. SGLT-2-Hemmer haben ein gutes Sicherheitsprofil, senken den HbA1c-Wert unabhängig von der Diabetesdauer und dem Grad der Betazell-Dysfunktion und Insulinresistenz wirksam und weisen ein geringes Hypoglykämierisiko auf. Darüber hinaus ist der durch SGLT2-Inhibitoren induzierte Verlust von Glukose in der Niere mit einem mäßigen Gewichtsverlust und einer Senkung des Blutdrucks verbunden. Präklinische Studien zeigten, dass SGLT2-Inhibitoren durch eine Verringerung der Glucosetoxizität eine Verbesserung der Insulinresistenz von Leber und Muskel und eine Wiederherstellung der Insulinsekretion der ersten und zweiten Phase bewirken. Die Verbesserung der β-Zellfunktion und der Insulinsensitivität, bewertet anhand von OGTT-Indizes, wurde bei Patienten mit T2DM sogar nach einer Einzeldosis von Empagliflozin, einem selektiven SGLT2-Hemmer, erzielt. Es gibt nur wenige Daten zu den Veränderungen der Insulinsensitivität, bestimmt durch hyperinsulinämische euglykämische Clamp, und der Insulinsekretion, bestimmt durch intravenöse Glukosetest-Toleranz (IVGTT), induziert durch SGLT2-Hemmer. Es wurde gezeigt, dass bei Patienten mit T2DM und hohem kardiovaskulärem Risiko die Behandlung mit Empagliflozin zusätzlich zur Standardtherapie mit einer signifikanten Reduktion des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts, bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall, verbunden war. im Vergleich zu Placebos. Darüber hinaus führte die Behandlung mit Empagliflozin zusätzlich zur Standardtherapie zu einer signifikanten Verringerung der kardiovaskulären Mortalität, der Mortalität jeglicher Ursache und der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo. Es ist nicht vollständig bekannt, über welchen Mechanismus die Behandlung mit Empagliflozin mit einer Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse verbunden ist. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass Empagliflozin positive kardiovaskuläre Wirkungen durch eine Senkung des Blutdrucks, eine Verbesserung der arteriellen Steifheit, eine Verringerung des Körpergewichts und viszerale Adipositas hat. Kürzlich wurde gezeigt, dass in einem nichtdiabetischen Schweinemodell mit Herzinsuffizienz die Behandlung mit Empagliflozin mit einer Umstellung der myokardialen Brennstoffverwertung von der Glukoseaufnahme zur Aufnahme von Ketonkörpern und freien Fettsäuren verbunden war, wodurch die myokardiale Energetik verbessert, die systolische LV-Funktion verbessert, und Verbesserung des nachteiligen LV-Umbaus.

Die myokardiale Positronenemissionstomographie (PET) mit 18F-Fluordeoxyglucose (18F-FDG), einem weit verbreiteten Glukoseanalog, in Kombination mit der euglykämisch-hyperinsulinämischen Klemme gilt als Goldstandard zur Messung der myokardialen Stoffwechselrate von Glukose unter standardisierten experimentellen Bedingungen. In dieser Studie stellen wir die Hypothese auf, dass Empagliflozin vorteilhafte kardiovaskuläre Wirkungen bestimmen kann, die die myokardiale Metabolisierungsrate von Glukose reduzieren, die durch hyperinsulinämische euglykämische Clamp-18F-FDG-PET-Scans bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne koronare Herzkrankheit in der Vorgeschichte im Vergleich zur Behandlung mit Glimepirid bestimmt wird, fügen beide hinzu auf Metformin.

Studiendesign

13 Patienten mit T2DM, schlecht eingestellt unter Metformin-Monotherapie und ohne ischämische Herzerkrankung in der Vorgeschichte, werden 26 Wochen lang mit Empagliflozin behandelt und mit einer Gruppe von 13 Patienten mit T2DM, schlecht eingestellt unter Metformin-Monotherapie und ohne a Vorgeschichte einer ischämischen Herzkrankheit, Behandlung mit Glimepirid (beides zusätzlich zu Metformin) für 26 Wochen. Am Ende der 26-wöchigen Behandlung werden die Patienten der ersten Gruppe auf eine Glimepirid-Therapie umgestellt, während die Patienten der zweiten Gruppe für 26 Wochen auf eine Empagliflozin-Behandlung umgestellt werden. Alle Subjekte werden sich dann selbst kontrollieren.

Schematischer Überblick über den Studienverlauf

Besuch 1 Screening (Woche -1): Klinische Untersuchung, Vitalfunktionen (systolischer und diastolischer Blutdruck und Puls), anthropometrische Messungen, HbA1c, FPG, Hämatologie und Biochemie, Pro-BNP, hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP), Troponin T, Nierenfunktion, Albumin/Kreatinin-Quotient (ACR), Bewertungskriterien für Ein- und Ausschluss, Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm, Holter-EKG.

Besuch 2 Randomisierung (Basislinie Woche 0): Hyperinsulinämische euglykämische Klemme kombiniert mit 18F-FDG-PET. Zuweisung zweier Behandlungsarme randomisiert im Verhältnis 1:1. Beginn der Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Tag in einem Arm und dem anderen Glimepirid.

Besuch 3 (Woche 4): Klinische Untersuchung, Sicherheitsüberwachung (systolischer und diastolischer Blutdruck), Hypoglykämie und Auswertung unerwünschter Ereignisse

Besuch 4 (Woche 8): Klinische Untersuchung, Sicherheitsüberwachung (EKG (Beurteilung von P-Welle, QRS-Komplex, QT-Intervall), systolischer und diastolischer Blutdruck), Hypoglykämie und Bewertung unerwünschter Ereignisse

Besuch 5 (Woche 12): Klinische Untersuchung, Sicherheitsüberwachung, Bewertung von Hypoglykämie und unerwünschten Ereignissen

Besuch 6 (Woche 26): Klinische Untersuchung, Vitalzeichen (systolischer und diastolischer Blutdruck und Puls), anthropometrische Messungen, Hämatologie und Biochemie, Pro-BNP, hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP), Troponin T, Nierenfunktion, ACR , EKG, Echokardiogramm, Langzeit-EKG

Visite 7 (Woche 26 + 1 Tag): Hyperinsulinämische euglykämische Klammer kombiniert mit 18F-FDG-PET (Verschiebung der Behandlungsgruppen).

Besuch 8 (Woche 30): Klinische Untersuchung, Sicherheitsüberwachung (systolischer und diastolischer Blutdruck), Hypoglykämie und Auswertung unerwünschter Ereignisse

Visite 9 (Woche 34): Klinische Untersuchung, Sicherheitsüberwachung (EKG, Blutdruck), Hypoglykämie und Auswertung unerwünschter Ereignisse

Besuch 10 (Woche 40): Klinische Untersuchung, Sicherheitsüberwachung, Bewertung von Hypoglykämie und unerwünschten Ereignissen

Visite 11 (Woche 52): Klinische Untersuchung, Vitalfunktionen, anthropometrische Messungen, Hämatologie und Biochemie, Pro-BNP, hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP), Troponin T, Nierenfunktion, ACR, EKG, Echokardiogramm, Holter-EKG.

Besuch 12 (Woche 52 + 1 Tag): Hyperinsulinämische euglykämische Klemme kombiniert mit 18F-FDG-PET

Hyperinsulinämische euglykämische Clamp kombiniert mit 18F-FDG-PET-Scan zur Beurteilung der peripheren Insulinsensitivität und myokardialen Glukoseaufnahme.

Die myokardiale Stoffwechselrate von Glukose (Global MRGlu – mmol/min/100 mg) wird durch 18F-FDG-PET gemessen, das im Verlauf einer euglykämischen hyperinsulinämischen Klemme wie zuvor beschrieben erworben wurde. Die Probanden erhalten während der ersten 10 Minuten eine Anfangsdosis Insulin (Humulin R 100 UI/ml; Eli Lilly), um die gewünschten Plasmainsulinspiegel akut anzuheben, gefolgt von einer kontinuierlichen Insulininfusion, die auf 40 mU/m2 x min festgelegt ist. Der Blutglukosespiegel wird für die nächsten 120 Minuten konstant auf 90 mg/dl gehalten, indem 20 % Glukose in unterschiedlichen Raten entsprechend den in 5-Minuten-Intervallen durchgeführten Blutglukosemessungen infundiert werden (mittlerer Variationskoeffizient der Blutglukose war

Das 18F-FDG-PET-Bildgebungsverfahren wird auf einem Hybrid-PET/CT-Scanner (GE Discovery ST8-2D-PET-Scanner) durchgeführt, beginnend 60 Minuten nach der Insulininfusion. Die 60-minütige dynamische Erfassung wird gleichzeitig mit der intravenösen Injektion von 370 MBq18F-FDG gestartet und die Insulin-Glucose-Infusion wird während der gesamten PET-Erfassung fortgesetzt. Die Schätzung des myokardialen MRGlu wird unter Verwendung eines Patlak-Kompartimentmodells durchgeführt, einer weit verbreiteten Technik, die von einem grafischen Tool bereitgestellt wird, das für die Analyse von Herzbildern (PCARD) in der PMOD-Softwareplattform (Version 3.806) spezifisch ist. PCARD ermöglicht die Messung des globalen MRGlu sowie der segmentalen myokardialen Glukoseaufnahme durch Verwendung eines Segmentierungsalgorithmus zur Unterteilung des Myokards in ein Standardmodell mit 17 Segmenten gemäß den Richtlinien der ASNC (American Society of Nuclear Cardiology) und der American Heart Association (AHA).

Stichprobengröße

Die „Stichprobengröße“ in der Studie beträgt 26 Probanden (13 Probanden pro Gruppe). Dasselbe Ergebnis wurde unter Berücksichtigung einer signifikanten Verringerung der durch 18F-FGD-PET geschätzten myokardialen Glukosestoffwechselrate um 40 % in der Gruppe Empagliflozin im Vergleich zu einer Änderung im Behandlungsarm Glimepirid um 15 % und unter Annahme einer Standardabweichung von 5 % berechnet. , ein „Dropout“ von 10 %, mit einer Leistung von 85 % und einem Alpha-Fehler von 0,05 %, unter Verwendung der Leistungsberechnung, die auf der folgenden Website verfügbar ist: https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx.

Die Randomisierung der Probanden erfolgt mit dem Programm „Research Randomizer“ (www.randomizer.org). Die Probanden werden einem von zwei Studienarmen zugeordnet (1 = Behandlung mit Empagliflozin; 2 = Behandlung mit Glimepririd;) gemäß dem Schema, das durch das oben angegebene Programm erstellt und dem Protokoll beigefügt wurde.

Sicherheitsbewertung

Im Verlauf der vorliegenden Studie werden alle unerwünschten Ereignisse (einschließlich hypoglykämischer Episoden), sowohl diejenigen, bei denen ein Zusammenhang mit der Studienmedikation vermutet wird, als auch diejenigen, bei denen kein Zusammenhang mit der Studienmedikation vermutet wird, erfasst.